Zgryźliwość kojarzy mi się z radością, która źle skończyła.
Slajd 1
Mechanizmy autoimmunologiczne
w chorobach wĢtroby
Alicja BĢkowska
Zakþad Immunopatologii
Slajd 2
Komrki wĢtroby
- a odpowiedŅ immunologiczna
Komrki Browicza ÎKupffera (16% masy) :
¡
OdpowiedŅ komrkowa (IL-1, TNF)
¡
OdpowiedŅ humoralna (na powierzchni receptory dla
immunoglobulin i dopeþniacza)
¡
Sekwestracja antygenw absorbowanych z przewodu
pokarmowego
Komrki Ļrdbþonka zatok
¡
WychwytujĢ antygeny dopþywajĢce z krwiĢ Ňyþy wrotnej
Limfocyty
¡
CD4 (HLA klasy II),CD8 (HLA klasy I)
Komrki NK, limfocyty B
Immunologicznie uwarunkowane
choroby wĢtroby
Slajd 3
¡
Autoimmunologiczne zapalenie wĢtroby (AIH)
¡
Pierwotna marskoĻę Ňþciowa wĢtroby (PBC)
¡
Pierwotne stwardniajĢce zapalenie kanalikw
Ňþciowych (PSC)
¡
Autoimmunologiczne zapalenie kanalikw
Ňþciowych (AIC)
Slajd 4
Autoimmunologiczne zapalenie wĢtroby
(AIH)
¡
Przewlekþy proces zapalny wĢtroby o nieznanej etiologii z
obecnoĻciĢ autoprzeciwciaþ w surowicach chorych,
podwyŇszonym poziomem gamma globulin i dobrĢ
odpowiedziĢ na leczenie immunosupresyjne.
Rys historyczny
¡
1947 Keisall A. R.: Subacute and chronic hepatitis
(Lancet)
¡
1950
Walderstrm J: Leber, blutproteine und
nahrungseiweis.(Dtsch.Ges.Verdau.Stoffwechselk.)
¡
1951
Kunkel H.G. I wsp: Extreme hypergammaglobulinemia in
yuong women with liver disease of unknown etiology
(J.Clin.Invest.)
¡
1956
Mackey I.R.i wsp.: Lupoid hepatitis (Lancet)
Slajd 5
AIH
¡
MħczliwoĻę
¡
Ucisk w prawym podŇebrzu
¡
Ble staww
¡
ĺwiĢd skry
¡
GorĢczka
Obraz kliniczny
Wystħpowanie
¡
Pþeę - 70-80% chorych to kobiety
¡
Wiek - kobiety: 30 Î 50 rok Ňycia najczħĻciej, rzadziej dzieci;
mħŇczyŅni po 50 roku Ňycia
¡
CzħstoĻę diagnozowania:
11-23% przewlekþego zapalenia wĢtroby
0.69 przypadkw na 100 000 mieszkaıcw Î Pþnocna Ameryka
ĺmiertelnoĻę Î
50%
wĻrd chorych nie leczonych
Slajd 6
AIH
Patogeneza
Proces prowadzĢcy do zmian martwiczo-zapalnych,
wþknienia i marskoĻci wydaje siħ byę konsekwencjĢ
interakcji miħdzy:
¡
antygenami zgodnoĻci tkankowej
¡
czynnikami Ļrodowiskowymi
¡
rozwojem nieprawidþowej odpowiedzi immunologicznej
¡
pierwotnĢ lub wtrnĢ dysfunkcjĢ limfocyta Ts
o
Nieprawidþowa ekspresja bþonowa anygenw wþasnych przez
czĢsteczki HLA klasy II
o
Aktywacja limfocytw
o
Pobudzenie limfocytw B
o
Produkcja przeciwciaþ przeciw wþasnym antygenom
Slajd 7
AIH
Udziaþ cytokin w procesie wþknienia
¡
IL-1 proliferacja fibroblastw i synteza kolagenu
¡
TNF-alfa w maþych stħŇeniach, w duŇych
¡
TNF-beta proliferacja fibroblastw
¡
PDGF proliferacja fibroblastw, synteza kolagenu
¡
TGF Î beta produkcja kolagenu
¡
FGF proliferacja fibroblastw
Slajd 8
AIH
Autoprzeciwciaþa
¡
PrzeciwjĢdrowe (ANA)
¡
Przeciw miħĻniom g
þ
adkim (SMA)
¡
Przeciw b
þ
onom komrek wĢtrobowych (LMA/LSP/HMA)
¡
Przeciwgranulocytarne (ANCA)
¡
Przeciw rozpuszczalnemu antygenowi wĢtroby (SLA)
¡
Przeciwmikrosomalne wĢtrobowo-nerkowe (LKM-1)
¡
Przciw biaþku cytosolu typu 1 (LC-1)
¡
U chorych mogĢ wystħpowaę liczne przeciwcia
þ
a narzĢdowo-swoiste i
nieswoiste, ktre sĢ znacznikami chorb autoimmunologicznie
uwarunkowanych wsp
þ
wystħpujĢcych z AIH.
Slajd 9
AIH
Przeciwciaþa przeciwjĢdrowe (ANA)
Typy IF:
Przeciwcia
þ
a przeciw:
¡
homogenny
histonom, nDNA, chromatynie
¡
brzeŇny
nDNA
¡
czĢstkowy
U1RNP-A, U1RNP-70, SS-A/Ro 52K,
SS-A/Ro 60K, centromerom
Przeciwcia
þ
a przeciw chromatynie
(antibodies to chromatin Î ACA)
¡
Wyst
ħ
powanie: u 53% chorych na AIH
¡
U pacjentw ACA Ð+Ñ wykazano:
znamiennie wy
Ň
szy poziom gamma Î globulin i IgG
¡
StħŇenie ACA by
þ
o znamiennie niŇsze po sterydoterapii
(Li Lu i wsp. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2000)
Slajd 10
AIH
Przeciwcia
þ
a przeciw miħĻniom g
þ
adkim (SMA)
Przeciwcia
þ
a przeciw:
¡
aktynie !
¡
tubulinie
¡
vimentinie
¡
desminie
Slajd 11
AIH
Przeciwcia
þ
a przeciwgranulocytarne
antineutrophil cytoplasmatic antibodies Î ANCA
¡
65-96% chorych na AIH typu1
¡
Przeciwcia
þ
a przeciw: katepsynie, niehistonowym bia
þ
kom
chromosomalnym (HMG1, HMG2)
¡
Znaczenie diagnostyczne i prognostyczne ograniczone ?
(Muratori L i wsp., Clinical &Experimental Immunology, 2001)
Przeciwcia
þ
a przeciw
b
þ
onom komrek w
Ģ
trobowych
Antibodies to liver-specific membrane lipoprotein Î LSP = liver
membrane antibodies Î LMA = antibody to the hepatocyte
membrane antigen Î HMA
Slajd 12
¡
Swoiste przeciwcia
þ
a przeciw receptorowi asialoglikoproteiny,
zlokalizowanej na powierzchni komrki w
Ģ
trobowej (antibody to
asialoglycoprotein receptor Î anti-ASGPR)
¡
Metody oznaczania: IF, ELISA, cytometria przep
þ
ywowa
(komrki HepG2 Î linia hodowlana komrek hepatoblastoma)
Przeciwcia
þ
a przeciw
rozpuszczalnemu antygenowi w
Ģ
troby
soluble liver antigen antibodies Î SLA
Slajd 13
¡
Do 2000 roku autoantygen Î cytokeratyna 8, 18, transferaza S glutationu;
2 typy przeciwcia
þ
SLA i LP (liver Î pancreas antibodies)
¡
Obecnie: SLA i LP Î identyczna struktura antygenu!
(Ingrid Weis i wsp., Lancet) stĢd SLA/LP
¡
Specyficzno
Ļę
100%, czu
þ
oĻę 30%
¡
Wsp
þ
wystħpowanie z markerami innych chorb autoimmunologicznych;
86% chorych SLA+ - HLA DRB1*0301
Udzia
þ
w patogenezie AIH
¡
identyczna sekwencja aminokwasw jak w ludzkim receptorze
asialoglikoproteiny (odcinek oĻmioaminokwasowy
)
¡
Ag SLA/LP prezentowany przez HLA klasy II moŇe indukowaę
odpowiedŅ immunologicznĢ.
¡
anty-ASGPr
kompleks z SLA/LP Î zjawisko mimikry
Przeciwcia
þ
a przeciwmikrosomalne
wĢtrobowo-nerkowe
liver-kidney microsomal antibodies Î LKM 1
Slajd 14
Autoantygen Î cytochrom P-450 II D6 (CYP2D6)
Typowy marker AIH ANA-/SMA-/SLA-
Ujawniane u chorych z selektywnym niedoborem IgA
Wsp
þ
wystħpowanie innych chorb autoimmunologicznie
uwarunkowanych
LKM Î 1 - udzia
þ
w patogenezie AIH
bezpoĻrednie uszkodzenie komrki w
Ģ
trobowej poprzez wiĢzanie si
ħ
z jej
powierzchni
Ģ
(odpowied
Ņ
autoimmunologiczna w nast
ħ
pstwie mimikry
molekularnej Î podobieıstwo mi
ħ
dzy struktur
Ģ
bia
þ
ka IE-175 hepres
simplex a epitopu cytochromu P-P-450 II D6.
stymulacja proliferacji limfocytw T przez antygen CYP2D6
Slajd 15
Autoprzeciwciaþa
Metody badaı
Technika immunofluorescencyjna poĻrednia
NajczħĻciej stosowane substraty antygenowe:
wĢtroba szczura
nerka szczura
Ļciana ŇoþĢdka Ļwinki morskiej
Metoda immunoenzymatyczna (ELISA)
Technika Western-blotting
molekularnej
(Czaja A J i wsp. 2002)
zanotowane.pl doc.pisz.pl pdf.pisz.pl hannaeva.xlx.pl
Mechanizmy autoimmunologiczne
w chorobach wĢtroby
Alicja BĢkowska
Zakþad Immunopatologii
Slajd 2
Komrki wĢtroby
- a odpowiedŅ immunologiczna
Komrki Browicza ÎKupffera (16% masy) :
¡
OdpowiedŅ komrkowa (IL-1, TNF)
¡
OdpowiedŅ humoralna (na powierzchni receptory dla
immunoglobulin i dopeþniacza)
¡
Sekwestracja antygenw absorbowanych z przewodu
pokarmowego
Komrki Ļrdbþonka zatok
¡
WychwytujĢ antygeny dopþywajĢce z krwiĢ Ňyþy wrotnej
Limfocyty
¡
CD4 (HLA klasy II),CD8 (HLA klasy I)
Komrki NK, limfocyty B
Immunologicznie uwarunkowane
choroby wĢtroby
Slajd 3
¡
Autoimmunologiczne zapalenie wĢtroby (AIH)
¡
Pierwotna marskoĻę Ňþciowa wĢtroby (PBC)
¡
Pierwotne stwardniajĢce zapalenie kanalikw
Ňþciowych (PSC)
¡
Autoimmunologiczne zapalenie kanalikw
Ňþciowych (AIC)
Slajd 4
Autoimmunologiczne zapalenie wĢtroby
(AIH)
¡
Przewlekþy proces zapalny wĢtroby o nieznanej etiologii z
obecnoĻciĢ autoprzeciwciaþ w surowicach chorych,
podwyŇszonym poziomem gamma globulin i dobrĢ
odpowiedziĢ na leczenie immunosupresyjne.
Rys historyczny
¡
1947 Keisall A. R.: Subacute and chronic hepatitis
(Lancet)
¡
1950
Walderstrm J: Leber, blutproteine und
nahrungseiweis.(Dtsch.Ges.Verdau.Stoffwechselk.)
¡
1951
Kunkel H.G. I wsp: Extreme hypergammaglobulinemia in
yuong women with liver disease of unknown etiology
(J.Clin.Invest.)
¡
1956
Mackey I.R.i wsp.: Lupoid hepatitis (Lancet)
Slajd 5
AIH
¡
MħczliwoĻę
¡
Ucisk w prawym podŇebrzu
¡
Ble staww
¡
ĺwiĢd skry
¡
GorĢczka
Obraz kliniczny
Wystħpowanie
¡
Pþeę - 70-80% chorych to kobiety
¡
Wiek - kobiety: 30 Î 50 rok Ňycia najczħĻciej, rzadziej dzieci;
mħŇczyŅni po 50 roku Ňycia
¡
CzħstoĻę diagnozowania:
11-23% przewlekþego zapalenia wĢtroby
0.69 przypadkw na 100 000 mieszkaıcw Î Pþnocna Ameryka
ĺmiertelnoĻę Î
50%
wĻrd chorych nie leczonych
Slajd 6
AIH
Patogeneza
Proces prowadzĢcy do zmian martwiczo-zapalnych,
wþknienia i marskoĻci wydaje siħ byę konsekwencjĢ
interakcji miħdzy:
¡
antygenami zgodnoĻci tkankowej
¡
czynnikami Ļrodowiskowymi
¡
rozwojem nieprawidþowej odpowiedzi immunologicznej
¡
pierwotnĢ lub wtrnĢ dysfunkcjĢ limfocyta Ts
o
Nieprawidþowa ekspresja bþonowa anygenw wþasnych przez
czĢsteczki HLA klasy II
o
Aktywacja limfocytw
o
Pobudzenie limfocytw B
o
Produkcja przeciwciaþ przeciw wþasnym antygenom
Slajd 7
AIH
Udziaþ cytokin w procesie wþknienia
¡
IL-1 proliferacja fibroblastw i synteza kolagenu
¡
TNF-alfa w maþych stħŇeniach, w duŇych
¡
TNF-beta proliferacja fibroblastw
¡
PDGF proliferacja fibroblastw, synteza kolagenu
¡
TGF Î beta produkcja kolagenu
¡
FGF proliferacja fibroblastw
Slajd 8
AIH
Autoprzeciwciaþa
¡
PrzeciwjĢdrowe (ANA)
¡
Przeciw miħĻniom g
þ
adkim (SMA)
¡
Przeciw b
þ
onom komrek wĢtrobowych (LMA/LSP/HMA)
¡
Przeciwgranulocytarne (ANCA)
¡
Przeciw rozpuszczalnemu antygenowi wĢtroby (SLA)
¡
Przeciwmikrosomalne wĢtrobowo-nerkowe (LKM-1)
¡
Przciw biaþku cytosolu typu 1 (LC-1)
¡
U chorych mogĢ wystħpowaę liczne przeciwcia
þ
a narzĢdowo-swoiste i
nieswoiste, ktre sĢ znacznikami chorb autoimmunologicznie
uwarunkowanych wsp
þ
wystħpujĢcych z AIH.
Slajd 9
AIH
Przeciwciaþa przeciwjĢdrowe (ANA)
Typy IF:
Przeciwcia
þ
a przeciw:
¡
homogenny
histonom, nDNA, chromatynie
¡
brzeŇny
nDNA
¡
czĢstkowy
U1RNP-A, U1RNP-70, SS-A/Ro 52K,
SS-A/Ro 60K, centromerom
Przeciwcia
þ
a przeciw chromatynie
(antibodies to chromatin Î ACA)
¡
Wyst
ħ
powanie: u 53% chorych na AIH
¡
U pacjentw ACA Ð+Ñ wykazano:
znamiennie wy
Ň
szy poziom gamma Î globulin i IgG
¡
StħŇenie ACA by
þ
o znamiennie niŇsze po sterydoterapii
(Li Lu i wsp. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2000)
Slajd 10
AIH
Przeciwcia
þ
a przeciw miħĻniom g
þ
adkim (SMA)
Przeciwcia
þ
a przeciw:
¡
aktynie !
¡
tubulinie
¡
vimentinie
¡
desminie
Slajd 11
AIH
Przeciwcia
þ
a przeciwgranulocytarne
antineutrophil cytoplasmatic antibodies Î ANCA
¡
65-96% chorych na AIH typu1
¡
Przeciwcia
þ
a przeciw: katepsynie, niehistonowym bia
þ
kom
chromosomalnym (HMG1, HMG2)
¡
Znaczenie diagnostyczne i prognostyczne ograniczone ?
(Muratori L i wsp., Clinical &Experimental Immunology, 2001)
Przeciwcia
þ
a przeciw
b
þ
onom komrek w
Ģ
trobowych
Antibodies to liver-specific membrane lipoprotein Î LSP = liver
membrane antibodies Î LMA = antibody to the hepatocyte
membrane antigen Î HMA
Slajd 12
¡
Swoiste przeciwcia
þ
a przeciw receptorowi asialoglikoproteiny,
zlokalizowanej na powierzchni komrki w
Ģ
trobowej (antibody to
asialoglycoprotein receptor Î anti-ASGPR)
¡
Metody oznaczania: IF, ELISA, cytometria przep
þ
ywowa
(komrki HepG2 Î linia hodowlana komrek hepatoblastoma)
Przeciwcia
þ
a przeciw
rozpuszczalnemu antygenowi w
Ģ
troby
soluble liver antigen antibodies Î SLA
Slajd 13
¡
Do 2000 roku autoantygen Î cytokeratyna 8, 18, transferaza S glutationu;
2 typy przeciwcia
þ
SLA i LP (liver Î pancreas antibodies)
¡
Obecnie: SLA i LP Î identyczna struktura antygenu!
(Ingrid Weis i wsp., Lancet) stĢd SLA/LP
¡
Specyficzno
Ļę
100%, czu
þ
oĻę 30%
¡
Wsp
þ
wystħpowanie z markerami innych chorb autoimmunologicznych;
86% chorych SLA+ - HLA DRB1*0301
Udzia
þ
w patogenezie AIH
¡
identyczna sekwencja aminokwasw jak w ludzkim receptorze
asialoglikoproteiny (odcinek oĻmioaminokwasowy
)
¡
Ag SLA/LP prezentowany przez HLA klasy II moŇe indukowaę
odpowiedŅ immunologicznĢ.
¡
anty-ASGPr
kompleks z SLA/LP Î zjawisko mimikry
Przeciwcia
þ
a przeciwmikrosomalne
wĢtrobowo-nerkowe
liver-kidney microsomal antibodies Î LKM 1
Slajd 14
Autoantygen Î cytochrom P-450 II D6 (CYP2D6)
Typowy marker AIH ANA-/SMA-/SLA-
Ujawniane u chorych z selektywnym niedoborem IgA
Wsp
þ
wystħpowanie innych chorb autoimmunologicznie
uwarunkowanych
LKM Î 1 - udzia
þ
w patogenezie AIH
bezpoĻrednie uszkodzenie komrki w
Ģ
trobowej poprzez wiĢzanie si
ħ
z jej
powierzchni
Ģ
(odpowied
Ņ
autoimmunologiczna w nast
ħ
pstwie mimikry
molekularnej Î podobieıstwo mi
ħ
dzy struktur
Ģ
bia
þ
ka IE-175 hepres
simplex a epitopu cytochromu P-P-450 II D6.
stymulacja proliferacji limfocytw T przez antygen CYP2D6
Slajd 15
Autoprzeciwciaþa
Metody badaı
Technika immunofluorescencyjna poĻrednia
NajczħĻciej stosowane substraty antygenowe:
wĢtroba szczura
nerka szczura
Ļciana ŇoþĢdka Ļwinki morskiej
Metoda immunoenzymatyczna (ELISA)
Technika Western-blotting
molekularnej
(Czaja A J i wsp. 2002)