Zgryźliwość kojarzy mi się z radością, która źle skończyła.
Biochemia XIII - 21.02.2001
Zacznijmy proszę państwa od tego po co w ogóle węglowodany spożywamy. Główna funkcja węglowodanów to-funkcja energetyczna. To nie jest dobry materiał energetyczny i z tego wynika że będzie używany wyłącznie w sytuacjach kryzysowych, a tą sytuacją kryzysową jest okres głodu między posiłkami. Natomiast w okresie bezpośrednio po posiłku, jak to za chwilę się okaże jest raczej nastawienie na syntezę węglowodanów, a nie na wykorzystywanie. Prawidłowa dieta Europejczyka powinna zawierać tyle węglowodanów, żeby zabezpieczyć zapotrzebowanie kaloryczne na poziomie 55 – 65%. Głównymi węglowodanami, które powinny być spożywane to cukry złożone, a zwłaszcza skrobia. Skrobia składa się w 20% - z amylozy o łańcuchu liniowym, 80% - to struktura rozgałęziona amylopektyny. Trawienie rozpoczyna się już w jamie ustnej tam mamy enzym alfa – amylazę. Ale z punktu widzenia ilości uzyskiwanej glukozy jest to etap mało istotny, z tego względu, że kontakt enzymu z substratem jest krótki. Natomiast praktyczny moment trawienia skrobi zachodzi w jelicie cienkim, gdzie z sokiem trzustkowym alfa-amylaza trzustkowa, która jest funkcjonalnie tym samym enzymem, który jest wydzielany przez ślinianki. Czasem nazywa się tą alfa amylaze – diastazą (starsze pielęgniarki i lekarze jeszcze używają takiej nazwy), jest to nazwa błędna bo pod nazwą diastaza rozumiemy mieszanianę alfa i beta amylazy, a to o czym mówimy to alfa amylaza. No i w wyniku procesu trawienia skrobia przekształca się w kolejne dekstryny, w konsekwencji powstaje w ostatnim etapie maltoza i tu jest krytyczny moment, mianowicie trawienie kontaktowe przez nabłonek jelitowy, przez ektoenzymy mianowicie maltazę, którą nazywa się alfa glukozydazą i to jest punkt uchwytu substancji, które hamują trawienie węglowodanów, a łatwo zgadnąć po co hamować trawienie – po to żeby mniej glukozy się wchłaniało. I jest taka substancja, która nazywa się akarboza, jest to inhibitor alfa glukozydazy stosowany w leczeniu cukrzycy. Hamuje degradację enzymatyczną maltozy i w ten sposób nie rozkłada się nam maltoza do glukozy. Drugim ilościowo istotnym cukrem dla osób, które słodzą np. herbatę jest sacharoza. To jest dwucukier w wyniku hydrolizy którego otrzymujemy glukozę i fruktozę. Z tego wynika, że słodzenie cukrem z buraków cukrowych nie jest specjalnie mądrym posunięciem, bowiem mamy duży ładunek glukozy, który się wchłania. Z tego wynika że jeżeli cukry mają być spożywane to nie mogą to być cukry proste i głównym źródłem węglowodanów musi być skrobia. Nieprawidłowe żywienie to jest spożywanie cukrów prostych lub dwucukrów, czyli objadanie się słodyczami, ciastkami.
Jak nam już węglowodany trafią do jelita tam zajdzie proces trawienia to kolejny etap to proces wchłaniania. W zależności od cukru mamy, albo transport aktywny a ściślej transport wtórnie aktywny, dla innych cukrów mamy dyfuzję ułatwioną. Ten rodzaj transportu aktywnego, który występuje w jelicie, występuje również w nerce w kanalikach nerkowych. Transport wtórnie aktywny nazywa się tak ponieważ mamy tutaj układ transportera, który nosi nazwę symportu, albo symportera sodowego, tzn. po stronie światła jelita przenośnik akceptuje glukozę oraz jon sodowy. Po przejściu do wnętrza enterocyta odłącza się jon sodowy i następnie glukoza na powierzchni antyluminalnej, czyli na powierzchni enterocytu która styka się z naczyniem krwionośnym a ściślej z przestrzenią międzykomórkową w sposób bierny dyfunduje. Natomiast co dzieje się z sodem? Sód, który napłynął do wnętrza komórki musi być wyrzucony na zewnątrz a w jego miejsce zostają wprowadzone jony potasowe. Na powierzchni antyluminalnej znajduje się pompa sodowo – potasowa (ATP–aza Na-zależna) i to właśnie na tą pompę zużywane jest ATP. Nie na wstępny etap , który polegał na przeniesieniu za pomocą symporteru glukozy i sodu do wnętrza kom. tylko po to żeby wypompowywać sód z komórki. Osiąga się przez to dostatecznie niskie stężenie sodu w cytoplazmie komórki nabłonka jelitowego i to sprawia, że gradient sodowy skierowany jest do wnętrza komórki i on jest siłą napędową wprowadzającą glukozę do komórki, gradient jonów sodowych osiągamy poprzez aktywacje pompy sodowo – potasowej.
W programie ćwiczeń jest grupa związków, które państwo muszą znać – glikozydy (związki występujące w organizmach roślinnych). Wśród nich mamy grupę związków mianowicie glikozydy nasercowe. Każdy glikozyd zbudowany jest z części cukrowej, czyli glikonu i części niecukrowej, czyli aglikonu. Tutaj częścią niecukrową, czyli aglikonem jest układ steranu. Olbrzymie znaczenie glikozydów nasercowych, które występują w naparstnicy, miłku wiosennym, konwalii majowej znacznie straciło na znaczeniu, bo pojawiły się znacznie lepsze leki kardiologiczne, ale mechanizm działania glikozydów nasercowych polega na hamowaniu pompy sodowo – potasowej. Dawniej to był poważny problem, ponieważ jeśli ktoś przyjmował drogą doustną glikozydy nasercowe, poprzez zaburzenie pompy sodowo – potasowej następowało zaburzenie wchłaniania glukozy.
Druga kategoria transportu to transport o charakterze dyfuzji ułatwionej, czyli musi być skierowany zgodnie z gradientem stężeń. A dyfuzja ułatwiona znaczy tyle że transport musi się odbywać przy pomocy przenośnika, ale bez zaangażownia energii pochodzącej z ATP. Te transportery klasyfikuje się jako tzw. GLUT. Występuje 5 typów transporterów GLUT, chociaż w publikacjach pojawiają się już kolejne numery, ale w tych kolejnych pojawiają się znaki zapytania. Znaczy to, że nie wiadomo co tak naprawdę transportują, gdzie transportują, nie wiadomo z jakim powinowactwem.
GLUT 1 – jego stała Michaelisa dla glukozy jest stosunkowo wysoka, jest to transporter konstytucyjny i występuje w tkankach niezależnych od insuliny. Dawniej klasyfikowano to jako transport glukozy w formie dyfuzji ułatwionej niezależnej od insuliny. Z tego wynika, że musi to funkcjonować w tkankach w których bez względu na to czy jest insulina czy nie ma, czy działa czy nie działa, glukoza musi się obligatoryjnie do tych komórek dostać i są to komórki, których metabolizm jest glukozo zależny w 100%, a więc znajdujemy tu OUN, który jest bardzo wybredny i tylko spala glukozę, w małych ilościach ciała ketonowe, erytrocyty, które są wyłącznie glukozozależne, oraz występuje w komórkach śródbłonka. Dostępność glukozy dla tego przenośnika zależna jest wyłącznie od stężenia glukozy, nie ma żadnego czynnika ograniczającego w postaci ułatwienia transportu.
GLUT 2 – również jest przenośnikiem niezależnym od insuliny i jest specyficzny dla komórek beta trzustki. Łatwo zgadnąć dlaczego nie zależy od insuliny – powstałoby błędne koło, wydzielanie insuliny zależało by od wydzielania insuliny. Oprócz tego w mniejszej ilości występuje w nerce, w jelicie cienkim. Tu widzimy jeszcze wyższą stała Michaelisa, czyli powinowactwo jest niskie. Z tego wynika, że dla osiągnięcia prawidłowego wydzielania insuliny, ważne jest w miarę wysokie stężenie glukozy i to wyjaśnia odpowiedź trzustki w formie wydzielenia insuliny, w odpowiedzi na duży bodziec glukozowy związany z wchłanianiem glukozy z przewodu pokarmowego. Podobnie występuje w wątrobie taki GLUT 2, też jest to transport niezależny od insuliny. To nie znaczy, że glukoza nie wpływa na metabolizm glukozy w wątrobie.
GLUT 3 – występuje w łożysku i w neuronach. Jest transporterem o niskiej stałej Michaslisa i ma duże powinowactwo do glukozy.
GLUT 4 – najbardziej istotny i najciekawszy. Jest transporterem zależnym od insuliny. Jeśli insuliny nie ma lub nie działa, występuje stan nazywany opornością obwodową na insulinę, wówczas nie następuje synteza GLUT 4, lub w wyniku jakiegoś defektu może dojść do braku przemieszczania GLUT 4 do błony cytoplazmatycznej i efekt jest taki, że nie ma dostępnej glukozy dla komórek, w których powinna być ona metabolizowana. Dawniej klasyfikowano to jako dyfuzja ułatwiona insulino zależna (nazwa obecnie nie uznawana). Główna lokalizacja GLUT 4 to mięśnie szkieletowe i tkanka tłuszczowa.
GLUT 5 – tak naprawdę nie jest transporterem glukozy, ale transporterem fruktozy (fruktoza jest transportowana w formie dyfuzji ułatwionej, a nie tak jak galaktoza i glukoza na drodze transportu aktywnego). Wchłanianie fruktozy w jelicie zachodzi za pośrednictwem GLUT 5. Powinowactwo do glukozy jest bardzo niskie.
SCHEMAT KOM. BETA
Glukozo 6 P
Glukokinaza ATP
ADP
Glukoza
depolaryzacja
K+
GLUT2
VOC
Ca2+
Insulina
To wszystko wokół czego kręci się cała patologia człowieka w zakresie gospodarki węglowodanowej dotyczy GLUT 4, 2, 1 w takiej kolejności istotności.
Zacznijmy od kluczowego zjawiska mianowicie od wydzielenia insuliny, w komórkach beta trzustki mamy już wspomniany wcześniej GLUT 2, wchłania się glukoza z przewodu pokarmowego dopływa z dorzecza krwi żyły wrotnej do wątroby, to jest transport jak wspomniałem niezależny od insuliny, czyli im więcej glukozy tym więcej się dostaje do komórki beta trzustki, następnie glukoza ulega przemianom metabolicznym o których będzie dalej mowa, tą główną przemianą jest glikoliza w wyniku której powstaje ATP. Wzrost zawartości ATP we wnętrzu kom. beta trzustki powoduje zamknięcie kanału potasowego, w efekcie tego zamknięcia komórka beta ulega depolaryzacji, następstwem depolaryzacji jest otwarcie kanału wapniowego sterowanego potencjałem (to jest wg klasyfikacji kanałów wapniowych-VOC), napływ jonów Ca do cytoplazmy komórki, powoduje wyrzut insuliny. Glukoza przy udziale GLUT 2 dostaje się do wnętrza, następuje spalenie glukozy w glikolizie, uzyskanie ATP. Wzrost ATP zamyka kanał potasowy, komórka się depolaryzuje, jony Ca napływają przez kanał wapniowy, wydziela się insulina. Ale to nie jedyny sposób w jaki można wydzielić insulinę z komórki beta. Mianowicie w błonie cytoplazmatycznej komórki beta jest zidentyfikowane białko, które nazywa się SUR-1 (sulfonylomocznik). Jest to grupa związków stosowana jako doustne leki przeciwcukrzycowe. I to białko jeśli je pobudzić pochodną sulfonylomocznika wywołuje dokładnie taki efekt jak wzrost ATP wewnątrz komórki w wyniku wejścia tam glukozy, czyli zablokowanie kanału potasowego, depolaryzacja, napływ Ca, wyrzut insuliny. To jest podłoże molekularne, działania pochodnych sulfonylomocznika. Jest to jedna z dwóch grup leków stosowana w doustnym leczeniu cukrzycy typu drugiego. Teraz okazuje się, że SUR 1 to cała nadrodzina ogromnych białek.
Wszystko poszło sprawnie a widać, że po drodze wiele rzeczy mogło się zepsuć, bo sam system wydzielania insuliny jest dość skomplikowany, a tu nam poszło tym razem gładko. Insulina się wydzieliła, dopływa do komórki posiadającej dla niej receptor, będzie to komórka w której jest transport zależny od insuliny, czyli głównie komórka mięśniowa, mięśnie szkieletowe, oraz adipocyt i tu znajduje się receptor insulinowy, zbudowany z podjednostek zewnętrznych alfa i dwóch podjednostek beta, i tu z podjednostkami wewnętrznymi sprzężona jest kinaza tyrozyno swoista. W efekcie dość skomplikowanego procesu dochodzi do aktywacji szeregu procesów metabolicznych związanych z insuliną, a więc wpływu insuliny na gospodarkę węglowodanową, białkową, lipidową, a jednym z ważnych aspektów pobudzenia tego układu wewnątrzkomórkowego jest synteza GLUT 4. Jak należy to rozumieć? W komórkach w których jest transport insulinozależny, pobudzenie receptora insulinowego prowadzi do wytworzenia białek błonowych, które mają wpuścić glukozę do wnętrza komórki i tym białkiem jest GLUT 4. Po wytworzeniu GLUT 4 musi ulec wbudowaniu w błonę i dopiero wtedy potrafi wpuścić glukozę do wnętrza komórki. W tym mechanizmie, albo receptor, albo poza receptorem, albo czasem przed receptorem defekt prowadzi do tego, że nie ma możliwości wpuszczenia glukozy do wnętrza komórki, to jest insulinooporność. Insulina jest ale nie działa. Insulina połączyła się z receptorem następuje pobudzenie IRS-u, uruchomienie syntezy GLUT 4, który zostaje wbudowany w błonę, ale to nie jedyny sposób aby GLUT 4 został wbudowany w błonę, istnieje drugi system niezależny od tej kaskady insulinowej, natomiast zależny od wysiłku fizycznego, i to wyjaśnia czemu osobom, które, które mają oporność na insulinę, które są chore na cukrzyce typu drugiego, zaleca się stały acz umiarkowany wysiłek fizyczny. Następuje wtedy na drodze niezależnej od insuliny wbudowywanie GLUT4 do błony cytoplazmatycznej. Takie osoby muszą pamiętać, że nadmiar leków, albo nie zjedzenie czegoś przed wyjściem na spacer, może spowodować hipoglikemię w tym właśnie mechanizmie. Również osoby nie chore na odczuwają po dużym wysiłku zawroty głowy i zmęczenie spowodowane tym, że ich mięśnie zjadły im za dużo glukozy.
GLUT 4 został wytworzony i wbudowany do błony, uległ fuzji w błonie, wpuścił nam glukozę, ale ilość insuliny się zmienia w osoczu, więc siłą rzeczy nie może być cały czas otwarty transport dokomórkowy glukozy. Jeśli stężenie insuliny się obniży, komórki beta trzustki w okresie posiłkowym przestają wydzielać insulinę, wówczas następuje schowanie transporterów GLUT do wnętrza komórki i układ jak z tego widać jest bardzo oszczędny, mianowicie wprowadzone do wnętrza GLUTy nie ulegają degradacji do poziomu aminokwasów, ale ulegają zdeponowaniu i ulegają recyclingowi, mianowicie ponownie mogą być wbudowane do pęcherzyków i ponownie w miarę potrzeby wbudowane do błony cytoplazmatycznej. Z tego wynika, że ilość GLUTów obecnych w błonie to nie jest tylko efekt netto syntezy de novo ale również ponownrgo użycia tych, które są zdeponowane w formie gotowej we wnętrzu komórki. W patologii człowieka występuje szereg zaburzeń związanych z rozmaitymi nowo odkrytymi białkami, które zaburzają transport GLUT do błony cytoplazmatycznej. Jest to jeden z intensywnie rozwijanych tematów w zakresie zaburzeń gospodarki węglowodanowej i należy się spodziewać za to nagrody Nobla.
Mogło nam się to pochrzanić w różnych miejscach ale nam się nie pochrzaniło, wszystko poszło jak trzeba, GLUT został wbudowany w błonę cytoplazmatyczną kom. mięśnia szkieletowego, glukoza weszła do komórki. Przypominam – dyfuzja ułatwiona tzn., że może zachodzić w obie strony zgodnie z gradientem i coś trzeba z tą glukozą zrobić, po tym jak została wpuszczona to przez jakiś okres czasu gradient zostaje skierowany na zewnątrz komórki. I wtedy gdyby jej nie uwięzić we wnętrzu komórki to by nam uciekła, więc trzeba jej przywiązać taką stalową kule do nogi, mianowicie trzeba ją przykuć do komórki poprzez ufosforylowanie. Z chwilą gdy się ją ufosforyluje traci powinowactwo do układu przenośnikowego i już nam na zewnątrz nie wypłynie - jest kluczowy moment w uwięzieniu glukozy we wnętrzu komórki, fosforylacja w pozycji 6 przez jeden z dwóch enzymów, albo heksokinazę albo glukokinazę. Jak zostanie uwięziona, glukoza w formie glukozo-6-fosforanu, podlega licznym przemianom metabolicznym, zależnym od tkanki, to co jest typowe akurat dla mięśnia, bo to jest przykład wybrany, albo jest to spalenie w glikolizie, ewentualnie przekształcenie w glikogen.
Zajmijmy się tymi dwoma enzymami, czyli heksokinazą i glukokinazą. Glukokinaza jest to enzym charakterystyczny wyłącznie dla komórki wątrobowej. Heksokinaza występuje w różnych komórkach. Obydwa wprowadzają resztę fosforanową w pozycję 6 i zawsze powstaje glukozo-6-fosforan. Kolejna różnica to swoistość substratowa. Glukokinaza jak sama nazwa mówi wyłącznie wykazuje powinowactwo do glukozy, heksokinaza może fosforylować inne heksozy, chociaż część z nich ta o znaczeniu praktycznym - te które trafiają do nas w diecie np. galaktoza, czy fruktoza ma swoje enzymy fosforylujące i wielkiego powinowactwa do heksokinazy nie wykazuje.
Regulacja aktywności – zupełnie odrębnie jest regulowana heksokinaza inaczej glukokinaza. Heksokinaza zwrotnie jest hamowan...