Zgryźliwość kojarzy mi się z radością, która źle skończyła.
PRACE ORYGINALNE
Adv Clin Exp Med 2005,
14
, 1, 91–96
ISSN 1230−025X
J
AN
M
AGDALAN
1, 2
Ostre zatrucie baklofenem
– analiza 28 przypadków i przegląd piśmiennictwa
Acute Baclofen Intoxication
– Report of 28 Cases and Review of the Literature
1
Oddział Ostrych Zatruć Dolnośląskiego Szpitala Specjalistycznego im. T. Marciniaka we Wrocławiu
2
Katedra i Zakład Farmakologii AM we Wrocławiu
Streszczenie
Wprowadzenie.
Baklofen jest lekiem zmniejszającym napięcie mięśni szkieletowych stosowanym w celu złago−
dzenia spastycznego napięcia mięśni i bólu, które towarzyszą chorobom rdzenia kręgowego i stwardnieniu rozsia−
nemu. Jego mechanizm działania polega na stymulacji receptorów GABA−ergicznych typu B, co powoduje hamo−
wanie odruchów mono− i polisynaptycznych na poziomie rdzenia kręgowego, lecz nie wpływa na przekaźnictwo
nerwowo−mięśniowe.
Materiał i metody.
W pracy przedstawiono analizę 28 przypadków osób zatrutych baklofenem, które były leczo−
ne na Oddziale Ostrych Zatruć Dolnośląskiego Szpitala Specjalistycznego im. T. Marciniaka we Wrocławiu od
stycznia 2000 r. do lutego 2004 r.
Wyniki.
Ostre zatrucie baklofenem powoduje niewydolność oddechową oraz zaburzenia układu nerwowego i ser−
cowo−naczyniowego. Do najczęstszych objawów obserwowanych u pacjentów zatrutych baklofenem należały: głę−
boka śpiączka naśladująca uszkodzenie pnia mózgu, zmniejszenie napięcia mięśniowego z osłabieniem/zniesie−
niem odruchów ścięgnistych, niewydolność oddechowa, drgawki, niedociśnienie tętnicze, brady− i tachyarytmie.
W 9 przypadkach obserwowano psychozę polekową z paranoidalnymi urojeniami i omamami wzrokowymi. Naj−
częstszym powikłaniem zatruć było zapalenie płuc. Nie zanotowano przypadku śmiertelnego.
Wnioski.
W ciężkich zatruciach baklofenem najważniejsze jest szybkie postawienie właściwego rozpoznania
i wdrożenie intensywnego leczenia objawowego. Wciąż istnieje potrzeba znalezienia skutecznego, a zarazem bez−
piecznego, antagonisty baklofenu, który mógłby być użyty w praktyce klinicznej (
Adv Clin Exp Med 2005, 14,
1, 91–96
).
Słowa kluczowe:
baklofen, ostre zatrucie, leczenie objawowe.
Abstract
Background.
Baclofen is a muscle relaxant used to alleviate spasticity and associated pain in patients with spinal
disorders and multiple sclerosis. Baclofen acts as a GABA−B agonist. It inhibits both monosynaptic and polysy−
naptic reflexes, but has no effects on neuromuscular transmission.
Material and Methods.
This paper describes the clinical course of 28 cases of baclofen poisoning in the material
of the Acute Intoxication Unit of T. Marciniak Hospital in Wrocław in the period 1.01.2000–29.02.2004.
Results.
Acute intoxication with this agent results in respiratory depression and neurologic and cardiovascular dys−
function. The major effects observed in patients with acute baclofen intoxication were: deep coma mimicking
brainstem damage, flaccidity with hyporeflexia/areflexia, respiratory depression, seizures, hypotonia, brady− and
tachyarrhythmias. In 9 cases psychosis with paranoid ideas and visual hallucinations was observed. Most frequent
complication was pneumonia. No case of death was noted.
Conclusions.
Primary importance in the cases of severe baclofen intoxications are prompt diagnosis and sympto−
matic treatment in an intensive care unit. There is still need of a safe and effective antagonist to baclofen for rou−
tine medical use (
Adv Clin Exp Med 2005, 14, 1, 91–96
).
Key words
: baclofen, acute intoxication, symptomatic treatment.
92
J. M
AGDALAN
Zatrucia baklofenem są rzadkie w porównaniu
z zatruciami innymi lekami działającymi na ośrod−
kowy układ nerwowy (o.u.n.), w Polsce przedaw−
kowanie baklofenu zdarza się jednak znacznie czę−
ściej niż w innych krajach [1]. Przyczyna tej różni−
cy pozostaje nieznana; być może baklofen jest
w Polsce lekiem stosunkowo często stosowanym.
Baklofen, czyli kwas β −(aminometylo)−4−chlo−
robenzenopropanowy, będący pochodną kwasu
Oddziale Ostrych Zatruć Dolnośląskiego Szpitala
Specjalistycznego im. T. Marciniaka we Wrocła−
wiu od stycznia 2000 r. do lutego 2004 roku.
W tym okresie hospitalizowano 28 osób zatrutych
baklofenem, w tym 11 mężczyzn i 17 kobiet. Śre−
dnia wieku zatrutych wynosiła 29 lat (SD ± 12,02).
Najmłodszy pacjent miał 16 lat, a
najstarszy
52 lata.
−
−aminomasłowego (GABA), jest szeroko używanym
lekiem zmniejszającym napięcie mięśni szkieleto−
wych. Jego mechanizm działania polega na stymula−
cji metabotropowych receptorów GABA−ergicznych
typu B [2], co powoduje hamowanie odruchów mo−
no− i polisynaptycznych na poziomie rdzenia kręgo−
wego, lecz nie wpływa na przekaźnictwo nerwowo−
mięśniowe [3]. Uważa się, że lek ten może wywie−
rać także pewne działanie przeciwbólowe, wynikają−
ce ze zmniejszonego uwalniania substancji P [4],
uważanej za ośrodkowy neuromodulator bólu.
Baklofen znalazł zastosowanie w leczeniu
wzmożonego napięcia mięśniowego w przebiegu
różnych chorób, głównie dotyczących rdzenia krę−
gowego oraz w spastyczności związanej ze stwar−
dnieniem rozsianym [5, 6]. Lek próbowano także
stosować pomocniczo w leczeniu schizofrenii,
lecz próby te nie powiodły się [7].
Po podaniu doustnym baklofen wchłania się
szybko i dobrze, a jego biodostępność wynosi
70–80%. Z białkami wiąże się w 30%. Maksymal−
ne stężenie we krwi osiąga po 2 godzinach [6]. Bio−
logiczny okres półtrwania wynosi 3–4 godzin [6]
i nie wydłuża się istotnie przy przedawkowaniu [8].
Objętość dystrybucji baklofenu sięga 0,8 l/kg. Oko−
ło 10% wchłoniętej dawki jest metabolizowane
w wątrobie w wyniku deaminacji i utleniania, 90%
wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Do−
ustna dawka terapeutyczna baklofenu dla dorosłego
powinna być dobrana indywidualnie i wynosi
15–80 mg/dobę [6]. Za dawkę toksyczną przyjmuje
się jednorazową dawkę przekraczającą 300 mg [1].
Baklofen jest lekiem o małym współczynniku
terapeutycznym, a objawy toksyczne pochodzące
z o.u.n., takie jak: mutyzm akinetyczny i drgawki,
obserwowano nawet po przyjęciu dawek leczni−
czych [9, 10], zwłaszcza w przypadku osób z upo−
śledzoną funkcją nerek [11, 12] lub niedoczynno−
ścią tarczycy [13]. Zatrucia tym lekiem charaktery−
zują się burzliwym przebiegiem klinicznym i są po−
ważnym zagrożeniem dla życia chorego, jeżeli nie
zostanie szybko wdrożone intensywne leczenie.
Wyniki
Pacjenci trafiali na Oddział Ostrych Zatruć śre−
dnio 8,7 godz. (SD ± 5,01) od zażycia baklofenu.
W połowie przypadków nie udało się ustalić zaży−
tej dawki, w pozostałych przypadkach natomiast
dawka wynosiła średnio 395 mg (SD ± 184,76).
Najmniejsza zanotowana dawka baklofenu, po
której wystąpiły objawy zatrucia wynosiła 30 mg,
a największa zażyta dawka osiągnęła aż 1600 mg.
W 12 przypadkach obecność baklofenu w moczu
potwierdzono chromatograficznie, w pozostałych
przypadkach badanie to nie było wykonywane.
Przyczyny zatrucia baklofenem obrazuje ta−
bela 1.
Tabela 1.
Przyczyny zatrucia baklofenem
Table 1.
The reasons for baclofen intoxication
Przyczyna zatrucia
Liczba zatrutych
%
baklofenem
(Number of cases)
(The reason of baclofen
intoxication)
Zaburzenia osobowości
10
36
(Personality disorders)
Reakcja depresyjna
7
25
(Depression)
Alkoholizm
7
25
(Alcoholism)
Zaburzenia adaptacyjne
4
14
(Adaptation disorders)
Aż w 25% powodem zatrucia baklofenem był
alkoholizm, przy czym dwie z uzależnionych osób
podały, że baklofen zażyły nie w celach samobój−
czych, lecz po to, aby spotęgować działanie alko−
holu. Przyczyną 14% zatruć były zaburzenia adap−
tacyjne wśród poborowych, którzy nie mogli do−
stosować się do rygorów służby wojskowej.
Objawy kliniczne
Materiał i metody
W większości przypadków (61%) zatrucie ba−
klofenem miało ciężki przebieg kliniczny, w któ−
rym można wyróżnić 2 fazy.
W pracy poddano analizie przypadki pacjen−
tów zatrutych baklofenem, którzy byli leczeni na
93
Ostre zatrucie baklofenem
Pierwsza faza zatrucia (ryc. 1) trwała 2–4 dni
i charakteryzowała się głębokimi ilościowymi za−
burzeniami świadomości (III–IV stopień według
skali Matthew) stwierdzanymi już w chwili przy−
jęcia na oddział. Głębokim zaburzeniom świado−
mości towarzyszyło zawsze zwiotczenie mięśni
szkieletowych, osłabienie lub zniesienie odruchów
bólowych i ścięgnistych oraz niewydolność odde−
chowa z gazometrycznymi wykładnikami hipo−
wentylacji. W 14% przypadków obserwowano
drgawki, które występowały zwykle w 2. lub 3. do−
bie leczenia u chorych prawidłowo wentylowa−
nych mechanicznie, nie można ich więc wiązać
z niedotlenieniem o.u.n. Najczęstszym objawem
pochodzącym z układu sercowo−naczyniowego
w tym okresie zatrucia była bradykardia zatokowa
(21%) z obniżonym ciśnieniem tętniczym, a nawet
wstrząsem (25%). U jednej pacjentki, która zażyła
aż 1600 mg baklofenu, nastąpiło nagłe zatrzyma−
nie krążenia wskutek asystolii, lecz dzięki szybko
podjętej akcji reanimacyjnej chora zastała ura−
towana.
W drugiej fazie zatrucia (ryc. 2), 2–4 dni od
zażycia toksycznej dawki baklofenu, następowało
spłycenie śpiączki i pojawiało się stopniowo pobu−
dzenie psychoruchowe. W 32% przypadków roz−
winęła się tzw. psychoza baklofenowa o typie ma−
jaczenia z żywymi halucynacjami wzrokowymi
i słuchowymi oraz urojeniami paranoidalnymi.
W 11% przypadków do zaburzeń psychotycznych
dołączyły się drgawki toniczno−klonicze. Należy
zauważyć, że drgawki pojawiły się tylko u tych
osób, u których już obserwowano ten objaw
w pierwszej fazie zatrucia. Wśród chorych objawy
pobudzenia psychoruchowego i/lub psychozy po−
lekowej utrzymywały się 3–5 dni, tylko u jednej
pacjentki psychoza trwała aż 12 dni. W drugim
okresie zatrucia pobudzeniu psychoruchowemu
i zaburzeniom psychotycznym dość często towa−
rzyszyła tachykardia zatokowa (21%), a niekiedy
niewydolnoϾ oddechowa
respiratory insufficiency
wiotkoœæ miêœni, brak odruchów œciêgnistych
muscular flaccidity absence of the limb reflexes
zaburzenia œwiadomoœci III-IV° wg Matthew
III-IV degree of the consciousness impairment according to Matthew scale
zaburzenia œwiadomoœci I-II° wg Matthew
I-II degree of the consciousness impairment according to Matthew scale
bradykardia
bradycardia
zaburzenia równowagi
equilibrium disorder
wstrz¹s
shock
drgawki
seizures
asystolia
asystolia
0
10
20
30
40
50
60
70
%
Ryc. 1.
Częstość objawów w I okresie zatrucia baklofenem
Fig. 1.
Symptoms frequency of the I
st
phase of baclofen intoxication
wzrost ciœnienia têtniczego
hypertension
zaburzenia rytmu
rhythm disturbances
drgawki
seizures
tachykardia zatokowa
sinus tachycardia
psychoza baklofenowa
baclofen psychosis
0
5
10
15
20
25
30
35
Ryc. 2.
Częstość objawów w II okresie zatrucia baklofenem
Fig. 2.
Symptoms frequency of the II
nd
phase of baclofen intoxication
94
J. M
AGDALAN
Tabela 2.
Ksenobiotyki zażyte jednocześnie z baklofenem
Table 2.
Xenobiotics ingested at the same time with
baclofen
także podwyższone ciśnienie tętnicze (7%). Obja−
wy te wycofywały się wraz z ustąpieniem pobu−
dzenia psychoruchowego. U 2 chorych obserwowa−
no napadowe migotanie przedsionków, a w 1 przy−
padku rytm z lewego przedsionka. Wszystkie za−
burzenia rytmu były krótkotrwałe i ustąpiły samo−
istnie bez leczenia.
W lżejszych przypadkach zatruć baklofenem
(39%) objawy kliniczne ograniczone były do ła−
godnych zaburzeń świadomości (I–II stopień we−
dług skali Matthew) i/lub zaburzeń równowagi
(ryc. 1). Dolegliwości te utrzymywały się 1–3 dni.
W niepowikłanych przypadkach zatruć nie za−
notowano nieprawidłowości w wynikach podsta−
wowych badań laboratoryjnych (morfologia krwi
obwodowej, badania biochemiczne surowicy,
ogólne badanie moczu).
Średni czas hospitalizacji zatrutych baklofe−
nem wyniósł 12 dni (SD ± 3,01). Nie zanotowano
przypadku śmiertelnego, mimo iż w większości
przypadków zatrucie miało ciężki przebieg. Aż
w 16 przypadkach (57%) obserwowano powikła−
nia zatrucia.
Ksenobiotyk
Liczba zatrutych
%
(Xenobiotic)
(Number of cases)
Etanol
6
21
Tramadol
2
7
Diazepam
1
3,5
Ketoprofen
1
3,5
Łącznie
(Total)
10
35
dziny od zażycia baklofenu i tylko u tych chorych
wykonano płukanie żołądka. Nigdy nie wykony−
wano tego zabiegu u pacjentów z rozwiniętymi
objawami zatrucia, uważając takie postępowanie
za bezcelowe. Po płukaniu żołądka podawano
przez sondę 50 g węgla aktywowanego. W cięż−
kich przypadkach zatruć przebiegających z niewy−
dolnością krążeniowo−oddechową stosowano wen−
tylację mechaniczną, a w razie pojawienia się
drgawek podawano leki z grupy pochodnych ben−
zodiazepiny (klonazepam, diazepam), uważając je
za najbezpieczniejsze. Bradykardię i wstrząs zwal−
czano za pomocą dopaminy i/lub dobutaminy.
W drugiej fazie zatrucia pobudzenie psychoru−
chowe opanowywano za pomocą pochodnych
benzodiazepiny, a w przypadku nasilonych zabu−
rzeń wytwórczych stosowano chlorpromazynę. Aż
u 14 chorych (50%) konieczne było zastosowanie
mechanicznego unieruchomienia w łóżku do cza−
su ustąpienia psychozy polekowej.
Powikłania zatrucia
U 2 pacjentek (7%) w pierwszej dobie zatrucia
baklofenem powstał obrzęk krtani, dlatego obie
chore wymagały pilnej intubacji dotchawiczej.
Przyczyna tego powikłania pozostaje niejasna, bo−
wiem w dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono
doniesień sugerujących, że zatrucie baklofenem
może wywołać obrzęk krtani. W przypadku zatruć
przebiegających z niewydolnością oddechową czę−
sto rozwijało się zapalenie płuc. Powikłanie to wy−
stąpiło u 12 chorych (43%). U jednej pacjentki ob−
serwowano krwawienie z przewodu pokarmowe−
go. Wydaje się jednak, że nie było ono skutkiem
zatrucia baklofenem, lecz skutkiem jednoczesnego
zażycia dużej dawki ketoprofenu. W jednym przy−
padku wystąpił tzw. zespół zmiażdżenia, ponieważ
chory zanim trafił na oddział stracił przytomność
i leżał przez kilka godzin na krawędzi łóżka, jedno−
cześnie uciskając tułowiem lewą kończynę górną.
Spowodowało to niedokrwienie i rabdomiolizę
mięśni lewego przedramienia i ramienia. Chory ten
został skierowany na oddział chirurgiczny.
Aż 10 pacjentów razem z baklofenem zażyło
także inne substancje. Częstość zatruć mieszanych
obrazuje tabela 2.
Omówienie
Pierwsza faza zatrucia baklofenem charaktery−
zuje się głębokimi zaburzeniami świadomości,
którym towarzyszy zwiotczenie mięśni szkieleto−
wych, osłabienie, a nawet zniesienie odruchów
ścięgnistych oraz niewydolność oddechowa, a nie−
rzadko także drgawki [14–17]. Depresja ośrodko−
wego układu nerwowego może być tak głęboka,
że przypomina śmierć mózgową [18], niekiedy
pojawia się nawet hipotermia [6]. Najczęstszym
objawem pochodzącym z układu sercowo−naczy−
niowego w tym okresie zatrucia jest bradykardia
z obniżonym ciśnieniem tętniczym [19], a nawet
wstrząsem [6]. Wśród pacjentów leczonych na
Oddziale Ostrych Zatruć obserwowano taki wła−
śnie przebieg pierwszej fazy zatrucia. Nie obser−
wowano natomiast zaburzeń przewodnictwa elek−
trycznego w sercu, chociaż objaw taki opisywany
był przez innych autorów [19, 20]. Prawdopodob−
nie bradykardia i zaburzenia przewodnictwa elek−
Zastosowane leczenie
Spośród 28 leczonych osób, tylko 12 pacjen−
tów trafiło na oddział w czasie krótszym niż 4 go−
95
Ostre zatrucie baklofenem
trycznego są skutkiem tego, że w zatruciu baklofe−
nem zmniejsza się stężenie adrenaliny i noradrena−
liny w mięśniu sercowym, co wykazano na zwie−
rzęcych modelach doświadczalnych [6].
W drugiej fazie zatrucia dochodzi stopniowo do
spłycenia śpiączki, a następnie często pojawia się
psychoza baklofenowa o typie majaczenia z żywy−
mi halucynacjami wzrokowymi i słuchowymi oraz
urojeniami paranoidalnymi. U jednej pacjentki le−
czonej na Oddziale Ostrych Zatruć obserwowano
utrzymywanie się psychozy baklofenowej aż 12 dni,
co zdarza się rzadko, ponieważ objawy psychotycz−
ne mijają zwykle po 5–6 dniach [6]. W przypadku
długotrwale utrzymujących się zaburzeń wytwór−
czych należy brać pod uwagę psychozę endogenną,
która mogła być przyczyną próby samobójczej i na
którą „nałożyły” się objawy zatrucia baklofenem.
Należy podkreślić, że objawy wytwórcze mogą wy−
stąpić także po odstawieniu baklofenu u osób prze−
wlekle zażywających ten lek, dlatego dawki baklo−
fenu należy zmniejszać stopniowo w ciągu co naj−
mniej 2 tygodni [21, 22]. W drugim okresie zatrucia
często występuje tachykardia zatokowa [6, 23], mo−
że także pojawić się podwyższone ciśnienie tętnicze
[6], co zanotowano odpowiednio u 21% i 7% cho−
rych leczonych na Oddziale Ostrych Zatruć. Nie−
którzy autorzy podkreślają, że w drugiej fazie zatru−
cia często pojawia się częstoskurcz nadkomorowy
prowadzący do dekompensacji krążenia [6, 24].
U chorych leczonych na Oddziale Ostrych Zatruć
nie zanotowano częstoskurczu nadkomorowego,
w 2 przypadkach natomiast pojawiło się napadowe
migotanie przedsionków, a w 1 przypadku rytm
z lewego przedsionka.
Na uwagę zasługuje fakt, że aż 10 osób (35%)
łącznie z baklofenem zażyło także inne ksenobio−
tyki. W przypadkach zatruć mieszanych zaburze−
nia świadomości były ciężkie i zawsze towarzy−
szyła im niewydolność oddechowa. Na niekorzyst−
ne interakcje między baklofenem a substancjami
działającymi depresyjnie na o.u.n. wskazują też
doniesienia innych autorów [25, 26].
U wszystkich pacjentów leczonych na naszym
oddziale do zatrucia doszło po doustnym naduży−
ciu baklofenu, trzeba jednak pamiętać, że ciężkie
objawy zatrucia mogą pojawić się także po
wstrzyknięciu nadmiernej dawki baklofenu do pły−
nu mózgowo−rdzeniowego. W takich przypadkach
opisywano stan drgawkowy, głęboką śpiączkę
z nieprawidłowym zapisem elektroencefalograficz−
nym oraz niewydolność oddechową [6, 27–29].
Wszystkie osoby zatrute baklofenem powinny
być leczone w sali intensywnej terapii medycznej.
Obecnie uważa się, że płukanie żołądka należy
wykonać, jeśli nie minęła godzina od chwili zaży−
cia baklofenu [30]. Poglądy dotyczące stosowania
węgla aktywowanego w zatruciach baklofenem
nie są jednolite [1, 30]. W przypadku pacjentów
przyjmowanych na oddział ostrych zatruć wskaza−
nia do płukania żołądka były rozważane indywi−
dualnie, a zabieg ten wykonywano nawet do 4 go−
dzin od zażycia baklofenu, jeśli uznano, że istnie−
je jeszcze szansa eliminacji leku z żołądka, a obja−
wy zatrucia nie były obecne. Zawsze po płukaniu
żołądka podawano węgiel aktywowany kierując
się zasadą, że potencjalne korzyści wynikające
z podania węgla przewyższają ryzyko związane
z jego niewielką toksycznością. Terapia zatruć ba−
klofenem polega przede wszystkim na intensyw−
nym postępowaniu objawowym [6, 30] polegają−
cym na zwalczaniu niewydolności oddechowej za
pomocą wentylacji mechanicznej oraz wstrząsu
i bradykardii za pomocą amin katecholowych [6]
i atropiny [31, 32]. W opanowywaniu drgawek
i pobudzenia psychoruchowego zaleca się stoso−
wanie pochodnych benzodiazepiny, które jednak
często nie wystarczają do opanowania nasilonych
zaburzeń psychotycznych. W takich sytuacjach
u chorych leczonych na Oddziale Ostrych Zatruć
we Wrocławiu stosowano chlorpromazynę. Nale−
ży jednak pamiętać, że lek ten, podobnie jak więk−
szość innych neuroleptyków, obniża próg pobudli−
wości drgawkowej i może sprowokować wystą−
pienie drgawek, na co zatruci baklofenem są
szczególnie narażeni.
Dotychczas nie istnieje skuteczna swoista od−
trutka. Stosowanie flumazenilu, będącego antago−
nistą receptorów benzodiazepinowych, okazało się
nieskuteczne [30, 33]. W przypadku łącznego za−
trucia baklofenem i lekami z grupy benzodiazepin
podanie flumazenilu może nawet sprowokować
wystąpienie drgawek [34]. Niektórzy zalecają fizo−
stygminę w przypadku głębokiej śpiączki, tachy−
kardii i nadciśnienia tętniczego [30, 35], lecz sku−
teczność takiego postępowania jest kontrowersyjna
[6, 36]. Poza tym podawanie fizostygminy stwarza
ryzyko poważnych działań niepożądanych i dlate−
go lek ten nie był stosowany u chorych leczonych
na Oddziale Ostrych Zatruć we Wrocławiu. Faklo−
fen, całkowity antagonista baklofenu [2] jest dopie−
ro w fazie badań [30], a metody pozaustrojowej eli−
minacji baklofenu z krwi są nieskuteczne [30].
Piśmiennictwo
[1] Szajewski J:
Elementy toksykologii. Ostre zatrucia lekami. W: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Red.:
Kostowski W, Herman ZS PZWL, Warszawa 2003, wyd III, tom II, 710–725.
[2] Parnas I, Rashkovan G, Ong J, Kerr DIB:
Tonic activation of presynaptic GABA
B
receptors in the opener neu−
romuscular junction of Crayfish. J Neurophysiol 1999, 81, 1184–1191.
zanotowane.pl doc.pisz.pl pdf.pisz.pl hannaeva.xlx.pl
Adv Clin Exp Med 2005,
14
, 1, 91–96
ISSN 1230−025X
J
AN
M
AGDALAN
1, 2
Ostre zatrucie baklofenem
– analiza 28 przypadków i przegląd piśmiennictwa
Acute Baclofen Intoxication
– Report of 28 Cases and Review of the Literature
1
Oddział Ostrych Zatruć Dolnośląskiego Szpitala Specjalistycznego im. T. Marciniaka we Wrocławiu
2
Katedra i Zakład Farmakologii AM we Wrocławiu
Streszczenie
Wprowadzenie.
Baklofen jest lekiem zmniejszającym napięcie mięśni szkieletowych stosowanym w celu złago−
dzenia spastycznego napięcia mięśni i bólu, które towarzyszą chorobom rdzenia kręgowego i stwardnieniu rozsia−
nemu. Jego mechanizm działania polega na stymulacji receptorów GABA−ergicznych typu B, co powoduje hamo−
wanie odruchów mono− i polisynaptycznych na poziomie rdzenia kręgowego, lecz nie wpływa na przekaźnictwo
nerwowo−mięśniowe.
Materiał i metody.
W pracy przedstawiono analizę 28 przypadków osób zatrutych baklofenem, które były leczo−
ne na Oddziale Ostrych Zatruć Dolnośląskiego Szpitala Specjalistycznego im. T. Marciniaka we Wrocławiu od
stycznia 2000 r. do lutego 2004 r.
Wyniki.
Ostre zatrucie baklofenem powoduje niewydolność oddechową oraz zaburzenia układu nerwowego i ser−
cowo−naczyniowego. Do najczęstszych objawów obserwowanych u pacjentów zatrutych baklofenem należały: głę−
boka śpiączka naśladująca uszkodzenie pnia mózgu, zmniejszenie napięcia mięśniowego z osłabieniem/zniesie−
niem odruchów ścięgnistych, niewydolność oddechowa, drgawki, niedociśnienie tętnicze, brady− i tachyarytmie.
W 9 przypadkach obserwowano psychozę polekową z paranoidalnymi urojeniami i omamami wzrokowymi. Naj−
częstszym powikłaniem zatruć było zapalenie płuc. Nie zanotowano przypadku śmiertelnego.
Wnioski.
W ciężkich zatruciach baklofenem najważniejsze jest szybkie postawienie właściwego rozpoznania
i wdrożenie intensywnego leczenia objawowego. Wciąż istnieje potrzeba znalezienia skutecznego, a zarazem bez−
piecznego, antagonisty baklofenu, który mógłby być użyty w praktyce klinicznej (
Adv Clin Exp Med 2005, 14,
1, 91–96
).
Słowa kluczowe:
baklofen, ostre zatrucie, leczenie objawowe.
Abstract
Background.
Baclofen is a muscle relaxant used to alleviate spasticity and associated pain in patients with spinal
disorders and multiple sclerosis. Baclofen acts as a GABA−B agonist. It inhibits both monosynaptic and polysy−
naptic reflexes, but has no effects on neuromuscular transmission.
Material and Methods.
This paper describes the clinical course of 28 cases of baclofen poisoning in the material
of the Acute Intoxication Unit of T. Marciniak Hospital in Wrocław in the period 1.01.2000–29.02.2004.
Results.
Acute intoxication with this agent results in respiratory depression and neurologic and cardiovascular dys−
function. The major effects observed in patients with acute baclofen intoxication were: deep coma mimicking
brainstem damage, flaccidity with hyporeflexia/areflexia, respiratory depression, seizures, hypotonia, brady− and
tachyarrhythmias. In 9 cases psychosis with paranoid ideas and visual hallucinations was observed. Most frequent
complication was pneumonia. No case of death was noted.
Conclusions.
Primary importance in the cases of severe baclofen intoxications are prompt diagnosis and sympto−
matic treatment in an intensive care unit. There is still need of a safe and effective antagonist to baclofen for rou−
tine medical use (
Adv Clin Exp Med 2005, 14, 1, 91–96
).
Key words
: baclofen, acute intoxication, symptomatic treatment.
92
J. M
AGDALAN
Zatrucia baklofenem są rzadkie w porównaniu
z zatruciami innymi lekami działającymi na ośrod−
kowy układ nerwowy (o.u.n.), w Polsce przedaw−
kowanie baklofenu zdarza się jednak znacznie czę−
ściej niż w innych krajach [1]. Przyczyna tej różni−
cy pozostaje nieznana; być może baklofen jest
w Polsce lekiem stosunkowo często stosowanym.
Baklofen, czyli kwas β −(aminometylo)−4−chlo−
robenzenopropanowy, będący pochodną kwasu
Oddziale Ostrych Zatruć Dolnośląskiego Szpitala
Specjalistycznego im. T. Marciniaka we Wrocła−
wiu od stycznia 2000 r. do lutego 2004 roku.
W tym okresie hospitalizowano 28 osób zatrutych
baklofenem, w tym 11 mężczyzn i 17 kobiet. Śre−
dnia wieku zatrutych wynosiła 29 lat (SD ± 12,02).
Najmłodszy pacjent miał 16 lat, a
najstarszy
52 lata.
−
−aminomasłowego (GABA), jest szeroko używanym
lekiem zmniejszającym napięcie mięśni szkieleto−
wych. Jego mechanizm działania polega na stymula−
cji metabotropowych receptorów GABA−ergicznych
typu B [2], co powoduje hamowanie odruchów mo−
no− i polisynaptycznych na poziomie rdzenia kręgo−
wego, lecz nie wpływa na przekaźnictwo nerwowo−
mięśniowe [3]. Uważa się, że lek ten może wywie−
rać także pewne działanie przeciwbólowe, wynikają−
ce ze zmniejszonego uwalniania substancji P [4],
uważanej za ośrodkowy neuromodulator bólu.
Baklofen znalazł zastosowanie w leczeniu
wzmożonego napięcia mięśniowego w przebiegu
różnych chorób, głównie dotyczących rdzenia krę−
gowego oraz w spastyczności związanej ze stwar−
dnieniem rozsianym [5, 6]. Lek próbowano także
stosować pomocniczo w leczeniu schizofrenii,
lecz próby te nie powiodły się [7].
Po podaniu doustnym baklofen wchłania się
szybko i dobrze, a jego biodostępność wynosi
70–80%. Z białkami wiąże się w 30%. Maksymal−
ne stężenie we krwi osiąga po 2 godzinach [6]. Bio−
logiczny okres półtrwania wynosi 3–4 godzin [6]
i nie wydłuża się istotnie przy przedawkowaniu [8].
Objętość dystrybucji baklofenu sięga 0,8 l/kg. Oko−
ło 10% wchłoniętej dawki jest metabolizowane
w wątrobie w wyniku deaminacji i utleniania, 90%
wydala się z moczem w postaci niezmienionej. Do−
ustna dawka terapeutyczna baklofenu dla dorosłego
powinna być dobrana indywidualnie i wynosi
15–80 mg/dobę [6]. Za dawkę toksyczną przyjmuje
się jednorazową dawkę przekraczającą 300 mg [1].
Baklofen jest lekiem o małym współczynniku
terapeutycznym, a objawy toksyczne pochodzące
z o.u.n., takie jak: mutyzm akinetyczny i drgawki,
obserwowano nawet po przyjęciu dawek leczni−
czych [9, 10], zwłaszcza w przypadku osób z upo−
śledzoną funkcją nerek [11, 12] lub niedoczynno−
ścią tarczycy [13]. Zatrucia tym lekiem charaktery−
zują się burzliwym przebiegiem klinicznym i są po−
ważnym zagrożeniem dla życia chorego, jeżeli nie
zostanie szybko wdrożone intensywne leczenie.
Wyniki
Pacjenci trafiali na Oddział Ostrych Zatruć śre−
dnio 8,7 godz. (SD ± 5,01) od zażycia baklofenu.
W połowie przypadków nie udało się ustalić zaży−
tej dawki, w pozostałych przypadkach natomiast
dawka wynosiła średnio 395 mg (SD ± 184,76).
Najmniejsza zanotowana dawka baklofenu, po
której wystąpiły objawy zatrucia wynosiła 30 mg,
a największa zażyta dawka osiągnęła aż 1600 mg.
W 12 przypadkach obecność baklofenu w moczu
potwierdzono chromatograficznie, w pozostałych
przypadkach badanie to nie było wykonywane.
Przyczyny zatrucia baklofenem obrazuje ta−
bela 1.
Tabela 1.
Przyczyny zatrucia baklofenem
Table 1.
The reasons for baclofen intoxication
Przyczyna zatrucia
Liczba zatrutych
%
baklofenem
(Number of cases)
(The reason of baclofen
intoxication)
Zaburzenia osobowości
10
36
(Personality disorders)
Reakcja depresyjna
7
25
(Depression)
Alkoholizm
7
25
(Alcoholism)
Zaburzenia adaptacyjne
4
14
(Adaptation disorders)
Aż w 25% powodem zatrucia baklofenem był
alkoholizm, przy czym dwie z uzależnionych osób
podały, że baklofen zażyły nie w celach samobój−
czych, lecz po to, aby spotęgować działanie alko−
holu. Przyczyną 14% zatruć były zaburzenia adap−
tacyjne wśród poborowych, którzy nie mogli do−
stosować się do rygorów służby wojskowej.
Objawy kliniczne
Materiał i metody
W większości przypadków (61%) zatrucie ba−
klofenem miało ciężki przebieg kliniczny, w któ−
rym można wyróżnić 2 fazy.
W pracy poddano analizie przypadki pacjen−
tów zatrutych baklofenem, którzy byli leczeni na
93
Ostre zatrucie baklofenem
Pierwsza faza zatrucia (ryc. 1) trwała 2–4 dni
i charakteryzowała się głębokimi ilościowymi za−
burzeniami świadomości (III–IV stopień według
skali Matthew) stwierdzanymi już w chwili przy−
jęcia na oddział. Głębokim zaburzeniom świado−
mości towarzyszyło zawsze zwiotczenie mięśni
szkieletowych, osłabienie lub zniesienie odruchów
bólowych i ścięgnistych oraz niewydolność odde−
chowa z gazometrycznymi wykładnikami hipo−
wentylacji. W 14% przypadków obserwowano
drgawki, które występowały zwykle w 2. lub 3. do−
bie leczenia u chorych prawidłowo wentylowa−
nych mechanicznie, nie można ich więc wiązać
z niedotlenieniem o.u.n. Najczęstszym objawem
pochodzącym z układu sercowo−naczyniowego
w tym okresie zatrucia była bradykardia zatokowa
(21%) z obniżonym ciśnieniem tętniczym, a nawet
wstrząsem (25%). U jednej pacjentki, która zażyła
aż 1600 mg baklofenu, nastąpiło nagłe zatrzyma−
nie krążenia wskutek asystolii, lecz dzięki szybko
podjętej akcji reanimacyjnej chora zastała ura−
towana.
W drugiej fazie zatrucia (ryc. 2), 2–4 dni od
zażycia toksycznej dawki baklofenu, następowało
spłycenie śpiączki i pojawiało się stopniowo pobu−
dzenie psychoruchowe. W 32% przypadków roz−
winęła się tzw. psychoza baklofenowa o typie ma−
jaczenia z żywymi halucynacjami wzrokowymi
i słuchowymi oraz urojeniami paranoidalnymi.
W 11% przypadków do zaburzeń psychotycznych
dołączyły się drgawki toniczno−klonicze. Należy
zauważyć, że drgawki pojawiły się tylko u tych
osób, u których już obserwowano ten objaw
w pierwszej fazie zatrucia. Wśród chorych objawy
pobudzenia psychoruchowego i/lub psychozy po−
lekowej utrzymywały się 3–5 dni, tylko u jednej
pacjentki psychoza trwała aż 12 dni. W drugim
okresie zatrucia pobudzeniu psychoruchowemu
i zaburzeniom psychotycznym dość często towa−
rzyszyła tachykardia zatokowa (21%), a niekiedy
niewydolnoϾ oddechowa
respiratory insufficiency
wiotkoœæ miêœni, brak odruchów œciêgnistych
muscular flaccidity absence of the limb reflexes
zaburzenia œwiadomoœci III-IV° wg Matthew
III-IV degree of the consciousness impairment according to Matthew scale
zaburzenia œwiadomoœci I-II° wg Matthew
I-II degree of the consciousness impairment according to Matthew scale
bradykardia
bradycardia
zaburzenia równowagi
equilibrium disorder
wstrz¹s
shock
drgawki
seizures
asystolia
asystolia
0
10
20
30
40
50
60
70
%
Ryc. 1.
Częstość objawów w I okresie zatrucia baklofenem
Fig. 1.
Symptoms frequency of the I
st
phase of baclofen intoxication
wzrost ciœnienia têtniczego
hypertension
zaburzenia rytmu
rhythm disturbances
drgawki
seizures
tachykardia zatokowa
sinus tachycardia
psychoza baklofenowa
baclofen psychosis
0
5
10
15
20
25
30
35
Ryc. 2.
Częstość objawów w II okresie zatrucia baklofenem
Fig. 2.
Symptoms frequency of the II
nd
phase of baclofen intoxication
94
J. M
AGDALAN
Tabela 2.
Ksenobiotyki zażyte jednocześnie z baklofenem
Table 2.
Xenobiotics ingested at the same time with
baclofen
także podwyższone ciśnienie tętnicze (7%). Obja−
wy te wycofywały się wraz z ustąpieniem pobu−
dzenia psychoruchowego. U 2 chorych obserwowa−
no napadowe migotanie przedsionków, a w 1 przy−
padku rytm z lewego przedsionka. Wszystkie za−
burzenia rytmu były krótkotrwałe i ustąpiły samo−
istnie bez leczenia.
W lżejszych przypadkach zatruć baklofenem
(39%) objawy kliniczne ograniczone były do ła−
godnych zaburzeń świadomości (I–II stopień we−
dług skali Matthew) i/lub zaburzeń równowagi
(ryc. 1). Dolegliwości te utrzymywały się 1–3 dni.
W niepowikłanych przypadkach zatruć nie za−
notowano nieprawidłowości w wynikach podsta−
wowych badań laboratoryjnych (morfologia krwi
obwodowej, badania biochemiczne surowicy,
ogólne badanie moczu).
Średni czas hospitalizacji zatrutych baklofe−
nem wyniósł 12 dni (SD ± 3,01). Nie zanotowano
przypadku śmiertelnego, mimo iż w większości
przypadków zatrucie miało ciężki przebieg. Aż
w 16 przypadkach (57%) obserwowano powikła−
nia zatrucia.
Ksenobiotyk
Liczba zatrutych
%
(Xenobiotic)
(Number of cases)
Etanol
6
21
Tramadol
2
7
Diazepam
1
3,5
Ketoprofen
1
3,5
Łącznie
(Total)
10
35
dziny od zażycia baklofenu i tylko u tych chorych
wykonano płukanie żołądka. Nigdy nie wykony−
wano tego zabiegu u pacjentów z rozwiniętymi
objawami zatrucia, uważając takie postępowanie
za bezcelowe. Po płukaniu żołądka podawano
przez sondę 50 g węgla aktywowanego. W cięż−
kich przypadkach zatruć przebiegających z niewy−
dolnością krążeniowo−oddechową stosowano wen−
tylację mechaniczną, a w razie pojawienia się
drgawek podawano leki z grupy pochodnych ben−
zodiazepiny (klonazepam, diazepam), uważając je
za najbezpieczniejsze. Bradykardię i wstrząs zwal−
czano za pomocą dopaminy i/lub dobutaminy.
W drugiej fazie zatrucia pobudzenie psychoru−
chowe opanowywano za pomocą pochodnych
benzodiazepiny, a w przypadku nasilonych zabu−
rzeń wytwórczych stosowano chlorpromazynę. Aż
u 14 chorych (50%) konieczne było zastosowanie
mechanicznego unieruchomienia w łóżku do cza−
su ustąpienia psychozy polekowej.
Powikłania zatrucia
U 2 pacjentek (7%) w pierwszej dobie zatrucia
baklofenem powstał obrzęk krtani, dlatego obie
chore wymagały pilnej intubacji dotchawiczej.
Przyczyna tego powikłania pozostaje niejasna, bo−
wiem w dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono
doniesień sugerujących, że zatrucie baklofenem
może wywołać obrzęk krtani. W przypadku zatruć
przebiegających z niewydolnością oddechową czę−
sto rozwijało się zapalenie płuc. Powikłanie to wy−
stąpiło u 12 chorych (43%). U jednej pacjentki ob−
serwowano krwawienie z przewodu pokarmowe−
go. Wydaje się jednak, że nie było ono skutkiem
zatrucia baklofenem, lecz skutkiem jednoczesnego
zażycia dużej dawki ketoprofenu. W jednym przy−
padku wystąpił tzw. zespół zmiażdżenia, ponieważ
chory zanim trafił na oddział stracił przytomność
i leżał przez kilka godzin na krawędzi łóżka, jedno−
cześnie uciskając tułowiem lewą kończynę górną.
Spowodowało to niedokrwienie i rabdomiolizę
mięśni lewego przedramienia i ramienia. Chory ten
został skierowany na oddział chirurgiczny.
Aż 10 pacjentów razem z baklofenem zażyło
także inne substancje. Częstość zatruć mieszanych
obrazuje tabela 2.
Omówienie
Pierwsza faza zatrucia baklofenem charaktery−
zuje się głębokimi zaburzeniami świadomości,
którym towarzyszy zwiotczenie mięśni szkieleto−
wych, osłabienie, a nawet zniesienie odruchów
ścięgnistych oraz niewydolność oddechowa, a nie−
rzadko także drgawki [14–17]. Depresja ośrodko−
wego układu nerwowego może być tak głęboka,
że przypomina śmierć mózgową [18], niekiedy
pojawia się nawet hipotermia [6]. Najczęstszym
objawem pochodzącym z układu sercowo−naczy−
niowego w tym okresie zatrucia jest bradykardia
z obniżonym ciśnieniem tętniczym [19], a nawet
wstrząsem [6]. Wśród pacjentów leczonych na
Oddziale Ostrych Zatruć obserwowano taki wła−
śnie przebieg pierwszej fazy zatrucia. Nie obser−
wowano natomiast zaburzeń przewodnictwa elek−
trycznego w sercu, chociaż objaw taki opisywany
był przez innych autorów [19, 20]. Prawdopodob−
nie bradykardia i zaburzenia przewodnictwa elek−
Zastosowane leczenie
Spośród 28 leczonych osób, tylko 12 pacjen−
tów trafiło na oddział w czasie krótszym niż 4 go−
95
Ostre zatrucie baklofenem
trycznego są skutkiem tego, że w zatruciu baklofe−
nem zmniejsza się stężenie adrenaliny i noradrena−
liny w mięśniu sercowym, co wykazano na zwie−
rzęcych modelach doświadczalnych [6].
W drugiej fazie zatrucia dochodzi stopniowo do
spłycenia śpiączki, a następnie często pojawia się
psychoza baklofenowa o typie majaczenia z żywy−
mi halucynacjami wzrokowymi i słuchowymi oraz
urojeniami paranoidalnymi. U jednej pacjentki le−
czonej na Oddziale Ostrych Zatruć obserwowano
utrzymywanie się psychozy baklofenowej aż 12 dni,
co zdarza się rzadko, ponieważ objawy psychotycz−
ne mijają zwykle po 5–6 dniach [6]. W przypadku
długotrwale utrzymujących się zaburzeń wytwór−
czych należy brać pod uwagę psychozę endogenną,
która mogła być przyczyną próby samobójczej i na
którą „nałożyły” się objawy zatrucia baklofenem.
Należy podkreślić, że objawy wytwórcze mogą wy−
stąpić także po odstawieniu baklofenu u osób prze−
wlekle zażywających ten lek, dlatego dawki baklo−
fenu należy zmniejszać stopniowo w ciągu co naj−
mniej 2 tygodni [21, 22]. W drugim okresie zatrucia
często występuje tachykardia zatokowa [6, 23], mo−
że także pojawić się podwyższone ciśnienie tętnicze
[6], co zanotowano odpowiednio u 21% i 7% cho−
rych leczonych na Oddziale Ostrych Zatruć. Nie−
którzy autorzy podkreślają, że w drugiej fazie zatru−
cia często pojawia się częstoskurcz nadkomorowy
prowadzący do dekompensacji krążenia [6, 24].
U chorych leczonych na Oddziale Ostrych Zatruć
nie zanotowano częstoskurczu nadkomorowego,
w 2 przypadkach natomiast pojawiło się napadowe
migotanie przedsionków, a w 1 przypadku rytm
z lewego przedsionka.
Na uwagę zasługuje fakt, że aż 10 osób (35%)
łącznie z baklofenem zażyło także inne ksenobio−
tyki. W przypadkach zatruć mieszanych zaburze−
nia świadomości były ciężkie i zawsze towarzy−
szyła im niewydolność oddechowa. Na niekorzyst−
ne interakcje między baklofenem a substancjami
działającymi depresyjnie na o.u.n. wskazują też
doniesienia innych autorów [25, 26].
U wszystkich pacjentów leczonych na naszym
oddziale do zatrucia doszło po doustnym naduży−
ciu baklofenu, trzeba jednak pamiętać, że ciężkie
objawy zatrucia mogą pojawić się także po
wstrzyknięciu nadmiernej dawki baklofenu do pły−
nu mózgowo−rdzeniowego. W takich przypadkach
opisywano stan drgawkowy, głęboką śpiączkę
z nieprawidłowym zapisem elektroencefalograficz−
nym oraz niewydolność oddechową [6, 27–29].
Wszystkie osoby zatrute baklofenem powinny
być leczone w sali intensywnej terapii medycznej.
Obecnie uważa się, że płukanie żołądka należy
wykonać, jeśli nie minęła godzina od chwili zaży−
cia baklofenu [30]. Poglądy dotyczące stosowania
węgla aktywowanego w zatruciach baklofenem
nie są jednolite [1, 30]. W przypadku pacjentów
przyjmowanych na oddział ostrych zatruć wskaza−
nia do płukania żołądka były rozważane indywi−
dualnie, a zabieg ten wykonywano nawet do 4 go−
dzin od zażycia baklofenu, jeśli uznano, że istnie−
je jeszcze szansa eliminacji leku z żołądka, a obja−
wy zatrucia nie były obecne. Zawsze po płukaniu
żołądka podawano węgiel aktywowany kierując
się zasadą, że potencjalne korzyści wynikające
z podania węgla przewyższają ryzyko związane
z jego niewielką toksycznością. Terapia zatruć ba−
klofenem polega przede wszystkim na intensyw−
nym postępowaniu objawowym [6, 30] polegają−
cym na zwalczaniu niewydolności oddechowej za
pomocą wentylacji mechanicznej oraz wstrząsu
i bradykardii za pomocą amin katecholowych [6]
i atropiny [31, 32]. W opanowywaniu drgawek
i pobudzenia psychoruchowego zaleca się stoso−
wanie pochodnych benzodiazepiny, które jednak
często nie wystarczają do opanowania nasilonych
zaburzeń psychotycznych. W takich sytuacjach
u chorych leczonych na Oddziale Ostrych Zatruć
we Wrocławiu stosowano chlorpromazynę. Nale−
ży jednak pamiętać, że lek ten, podobnie jak więk−
szość innych neuroleptyków, obniża próg pobudli−
wości drgawkowej i może sprowokować wystą−
pienie drgawek, na co zatruci baklofenem są
szczególnie narażeni.
Dotychczas nie istnieje skuteczna swoista od−
trutka. Stosowanie flumazenilu, będącego antago−
nistą receptorów benzodiazepinowych, okazało się
nieskuteczne [30, 33]. W przypadku łącznego za−
trucia baklofenem i lekami z grupy benzodiazepin
podanie flumazenilu może nawet sprowokować
wystąpienie drgawek [34]. Niektórzy zalecają fizo−
stygminę w przypadku głębokiej śpiączki, tachy−
kardii i nadciśnienia tętniczego [30, 35], lecz sku−
teczność takiego postępowania jest kontrowersyjna
[6, 36]. Poza tym podawanie fizostygminy stwarza
ryzyko poważnych działań niepożądanych i dlate−
go lek ten nie był stosowany u chorych leczonych
na Oddziale Ostrych Zatruć we Wrocławiu. Faklo−
fen, całkowity antagonista baklofenu [2] jest dopie−
ro w fazie badań [30], a metody pozaustrojowej eli−
minacji baklofenu z krwi są nieskuteczne [30].
Piśmiennictwo
[1] Szajewski J:
Elementy toksykologii. Ostre zatrucia lekami. W: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Red.:
Kostowski W, Herman ZS PZWL, Warszawa 2003, wyd III, tom II, 710–725.
[2] Parnas I, Rashkovan G, Ong J, Kerr DIB:
Tonic activation of presynaptic GABA
B
receptors in the opener neu−
romuscular junction of Crayfish. J Neurophysiol 1999, 81, 1184–1191.