Zgryźliwość kojarzy mi się z radością, która źle skończyła.
Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 jako modulatory
wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnałów
StreSzczenie
W
ielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (WNKT ω-3), w szczególności kwasy
Monika K. Duda
*
eikozapentaenowy (EPA) i dokozaheksaenowy (DHA), są aktywnymi biochemicznie
cząsteczkami, które mogą korzystnie wpływać na wewnątrzkomórkowe szlaki przekazywa-
nia sygnałów odpowiedzialne za rozwój chorób sercowo-naczyniowych. WNKT ω-3 zmie-
niają właściwości izykochemiczne błonowych mikrodomen i związanych z nimi receptorów
i kanałów jonowych, regulują ekspresję genów działając na jądrowe receptory i czynniki
transkrypcyjne. DHA i EPA zmieniają proil syntezy eikozanoidów i są źródłem wycisza-
jących zapalenie mediatorów. W niniejszej pracy przedstawiono aktualną wiedzę na temat
mechanizmów kardioprotekcyjnego działania WNKT ω-3.
Zakład Fizjologii Klinicznej, Centrum Medycz-
ne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
*
Zakład Fizjologii Klinicznej CMKP, ul.
Marymoncka 99/103, 01-813 Warszawa; tel.:
(22) 569 38 40, faks: (22) 569 37 12, e-mail:
mondud@gmail.com
WPROWADZENIE
Artykuł otrzymano 21 marca 2012 r.
Artykuł zaakceptowano 27 kwietnia 2012 r.
Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (WNKT ω-3), wraz z ome-
ga-6 (WNKT ω-6), należą do klasy tzw. niezbędnych kwasów tłuszczowych,
których organizmy ssaków i innych kręgowców nie mogą syntetyzować
de
novo
ze względu na brak enzymów (desaturaz) odpowiedzialnych za powsta-
wanie podwójnych wiązań w pozycjach ω-6 i ω-3. Reakcje te mogą zachodzić
tylko w komórkach roślin, w których obecne są plastydy zawierające Δ12- i
Δ15-desaturazy. Prekursorem rodziny kwasów ω-3 jest kwas α-linolenowy
(ALA, 18:3 ω-3), natomiast ω-6 kwas linolowy (LA, 18:2 ω-6). ALA i LA na
drodze elongacji (wydłużania) łańcucha węglowodanowego i desaturacji
(tworzenia kolejnych wiązań podwójnych) przekształcane są do aktywniej-
szych biologicznie kwasów, odpowiednio kwasu eikozapentaenowego (EPA,
20:5 ω-3) i kwasu dokozaheksaenowego (DHA, 22:6 ω-3) oraz kwasu arachi-
donowego (AA, 20:4 ω-6) (Ryc. 1). Opisane procesy zachodzą głównie w wą-
trobie, gdzie występuje największa aktywność Δ5- i Δ6-desaturaz, wysoką
ekspresję mRNA dla enzymów obserwuje się również w mózgu i sercu [1,2].
U kręgowców większe powinowactwo do enzymów szlaku przemian wielo-
nienasyconych kwasów tłuszczowych mają WNKT ω-6, dlatego metabolizm
ALA jest bardzo ograniczony i ALA nie może być alternatywnym źródłem
aktywniejszych metabolitów, u ludzi 0,2–8% ulega konwersji do EPA i tylko
0-4% do DHA [3].
Słowa kluczowe
:
w
ielonienasycone kwasy
tłuszczowe omega-3, kwas dokozaheksaeno-
wy, kwas eikozapentaenowy, eikozanoidy, za-
palenie, jądrowe czynniki transkrypcyjne
Wykaz skrótów
:
AA — kwas arachidonowy;
ALA — kwas α-linolenowy; COX — cyklook-
sygenaza; DHA — kwas dokozaheksaenowy;
EPA — kwas eikozapentaenowy; LA — kwas
linolowy; LOX — lipooksygenaza; LXR — re-
ceptor wątrobowy X; NF-κB — czynnik jądro-
wy kappa B; PPAR — receptory aktywowane
przez proliferatory peroksysomów; SREBP —
białko wiążące sekwencję regulowaną przez
sterole; WNKT ω-3 — wielonienasycone kwasy
tłuszczowe omega-3; WNKT ω-6 — wielonie-
nasycone kwasy tłuszczowe omega-6
ALA i LA syntetyzowane są przede wszystkim przez rośliny, ich bogatym źró-
dłem w diecie są oleje roślinne, oliwa z oliwek i orzechy. Proporcje, w jakich oba
kwasy występują w roślinach jest cechą gatunkową, np. ponad 50% wszystkich
kwasów tłuszczowych w nasionach lnu stanowi ALA, natomiast w nasionach sło-
necznika i soi LA. Glony,
algi i skorupiaki morskie
są źródłem EPA i DHA,
kwasy te są następnie in-
tensywnie kumulowane w
tkankach ryb żyjących w
zimnych morzach, min. w
łososiu, tuńczyku, makre-
li, śledziach i dostarczane
w diecie do organizmu
człowieka. DHA występu-
je także w mleku matek i
jajach. Najbardziej rozpo-
wszechnionym w żywno-
ści kwasem jest AA, który
w dużych ilościach obecny
jest w olejach roślinnych,
orzechach i mięsie.
Rycina 1.
Szlak syntezy wielonienasyconych kwasów tłuszczo-
wych. Na zielono zaznaczono odbywającą się tylko w plastydach
roślin syntezę kwasów linolowego i α-linolenowego. D — desa-
turazy.
149
Postępy Biochemii 58 (2) 2012
i singofosfolipidów, a wzrasta ilość glicerofosfolipidów
z wbudowanymi DHA i EPA [6], w sercu są to głównie
fosfatydyloetanoloamina i fofatydylocholina [7]. Analiza
proilu kwasów tłuszczowych w fosfolipidach serca po-
kazuje, że stężenie DHA jest blisko 10-krotnie większe
niż EPA [8]. Jak zauważono
ex vivo
w modelach liposo-
mów [5,9], fosfolipidy zawierające DHA mają charaktery-
styczny kształt, któremu zawdzięczają dużą elastyczność
i giętkość, dodatkowo występuje przestrzenne niedopa-
sowanie cząstek DHA z cholesterolem i singofosfolipida-
mi. Dzięki temu mikrodomeny o dużej zawartości DHA
w fosfolipidach charakteryzują się mniejszą grubością,
mniejszym stopniem upakowania i zwiększoną płynno-
ścią. Opisane zmiany właściwości izykochemicznych
kaweoli i tratw lipidowych wpływają na lokalizację i
funkcjonowanie związanych z nimi białek — receptorów,
enzymów czy kanałów jonowych.
W modelach doświadczalnych pokazano, że wbudowa-
nie WNKT ω-3 do mikrodomen moduluje wiele białek szla-
ków proprzerostowych kardiomiocytów [10-12], m.in.: (i)
prowadzi do spadku ilości białka H-Ras w kaweolach [6],
(ii) hamuje aktywność kinazy białkowej C-theta [13], (iii)
zapobiega indukowanym LPS dimeryzacji i włączaniu do
tratw lipidowych receptorów TLR-4 (ang.
Toll-like receptor
4
) [14]. Znajduje to odzwierciedlenie w wynikach doświad-
czeń, w których WNKT ω-3 zapobiegały przerostowi kar-
diomiocytów indukowanemu przez endotelinę 1 [15] i fe-
nylefrynę [16], bądź też zmniejszały przerost przeciążonego
ciśnieniowo mięśnia sercowego u szczurów [17]. Wbudo-
wywanie WNKT ω-3 do błon mitochondrialnych korzystnie
wpływa na funkcjonowanie enzymów łańcucha oddecho-
wego, zależnych od kardiolipiny oksydazy cytochromu c
i translokazy ADP/ATP. W modelach zwierzęcych poka-
zano, że dieta bogata w WNKT ω-3 zapobiega, związanej
z wiekiem [18] lub wywołanej obciążeniem ciśnieniowym
[19], utracie kardiolipiny, co może skutkować efektywniej-
szą produkcją ATP.
Rycina 2.
Schemat wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnałów
modulowanych przez wielonienasycone kwasy omega-3 (WNKT ω-3). AA —
kwas arachidonowy, EPA — kwas eikozapentaenowy, DHA — kwas dokoza-
heksaenowy, PLA
2
— fosfolipaza A
2
, LXR — receptor wątrobowy X, NF-κB —
czynnik jądrowy kappa B, PPAR — receptory aktywowane przez proliferatory
peroksysomów, SREBP — białko wiążące sekwencję regulowaną przez sterole.
Dostarczone z pokarmem WNKT traiają do krwi, z
której są wychwytywane przez komórki docelowe. Trans-
port do komórki odbywa się poprzez szybką bierną dy-
fuzję typu
lip-lop
lub z udziałem białek transportujących
kwasy tłuszczowe FAT i FATP. W komórkach WNKT są
szybko przekształcane przez syntetazę acylo-CoA dłu-
gich łańcuchów (LACS) do tioestrów. Powstałe komplek-
sy acylo-CoA mogą być estryikowane do fosfolipidów
wbudowywanych do błon komórkowych, co wpływa
na właściwości izykochemiczne tych błon. Uwalniane
przez fosfolipazę A
2
(PLA
2
) z fosfolipidów WNKT stają
się substratem do produkcji eikozanoidów. Z udziałem
białek wiążących acylo-CoA (ACBP) WNKT są również
transportowane do jądra komórkowego, gdzie modulu-
ją aktywność jądrowych receptorów i czynników trans-
krypcyjnych (Ryc. 2). WNKT ω-3 i ω-6 oraz ich metaboli-
ty są istotnymi modulatorami procesów biochemicznych
zachodzących w komórkach, jednak ich odmienna budo-
wa chemiczna determinuje różne, często przeciwstawne,
efekty ich działania.
WNKT ω-3 wywierają również wpływ na kanały jono-
we zaangażowane w kształtowanie potencjału spoczyn-
kowego i czynnościowego oraz wewnątrzkomórkowy
obieg Ca
2+
. Pokazano, że u zwierząt WNKT ω-3 hamują
aktywność kanałów wapniowych typu L i wymiennika
sód-wapń (NCX) oraz zwiększają gęstość prądów pota-
sowych [20], co skutkuje skróceniem potencjałów czyn-
nościowych i stabilizacją potencjału spoczynkowego. W
hodowlach kardiomiocytów obserwowano spadek ak-
tywności zależnych od potencjału szybkich kanałów so-
dowych [21], co zwalnia przewodzenie i wydłuża okresy
refrakcji. Teoretycznie opisane zjawiska wywierają efekt
antyarytmiczny, jednak zwolnienie przewodzenia może
być również czynnikiem proarytmicznym. Sprzeczne wy-
niki dotyczące pro- i antyarytmicznego działania WNKT
ω-3 prezentują również badania kliniczne [22]. WNKT
ω-3 mogą modulować funkcję kanałów jonowych poprzez
zmianę środowiska lipidowego mikrodomen lub poprzez
bezpośrednie oddziaływanie na białko. Xiao i wsp. [23]
pokazali, że EPA znacznie słabiej hamuje prąd sodowy
w kardiomiocytach ludzkich, w których w podjednostce
α kanału sodowego na skutek mutacji reszta aspraginy
została zastąpiona resztą lizyny, co sugeruje, że WNKT
WnKt ω-3 A WłAścIWOścI błON PlAZmATycZNycH
I ZWIąZANycH Z NImI bIAłEK
Funkcjonowanie kardiomiocytów, jak i innych komó-
rek w organizmie, jest uzależniona od składu lipidowego
błon plazmatycznych, szczególnie kaweoli i tratw lipido-
wych (ang.
lipid rafts
). Te bogate w białka, cholesterol i
singofosfolipidy (singomieliny) mikrodomeny są swo-
istymi platformami biorącymi udział w przekazywaniu
sygnałów. Badania doświadczalne wskazują, że propor-
cjonalnie do zawartości WNKT ω-3 w diecie wzrasta ich
wbudowywanie do fosfolipidów błon plazmatycznych,
gdzie zastępują AA [4]. Zjawisko to obserwowano zarów-
no w obrębie mikrodomen jak i poza nimi [5]. W kawe-
olach i tratwach lipidowych spada zawartość cholesterolu
150
www.postepybiochemii.pl
ω-3 mogą oddziaływać bezpośrednio ze specyicznymi
miejscami w białkach.
wału mięśnia sercowego u szczura, efekt ten był związany
z aktywacją ścieżki
pro-life
Pi3K/Akt/eNOS oraz zahamo-
waniem aktywności proapotycznej kaspazy 3. SPM działają
za pośrednictwem specyicznych receptorów błonowych,
rezolwiny E1 są ligantami ChemR23 [29], natomiast rezol-
winy D1 — ALX i GPR32 [30]. WNKT ω-3 są również sub-
stratem dla epoksygenazy CYP450, która syntetyzuje bar-
dzo aktywne MEFA (ang.
CYP450-generated mono-epoxides
from EPA and DHA
). Substancje te działają przeciwzapalnie
[31] i wpływają na funkcjonowanie kanałów jonowych, min.
stymulują tzw. duże kanały potasowe aktywowane jonami
Ca
2+
w mięśniach gładkich naczyń wieńcowych [32].
Ex vivo
w kardiomiocytach MEFA hamowały spontaniczne skurcze
w odpowiedzi na zewnątrzkomórkowy wzrost Ca
2+
[33].
Proces zapalny jest naturalną reakcją obronną organizmu,
która gaśnie po usunięciu egzo- lub endogennego patoge-
nu. Przewlekły stan zapalny jest zjawiskiem niekorzystnym
i odpowiada min. za rozwój miażdżycy. Zatem niezmiernie
istotne jest zachowanie równowagi między prozapalny-
mi a wygaszającymi mediatorami, co zależy min. od ilości
dostarczonych z dietą WNKT ω-3 i WNKT ω-6. Optymal-
ny stosunek WNKT ω-3 do WNKT ω-6 w diecie powinien
wynosić 1:4–1:5. W typowej diecie krajów rozwiniętych (w
tzw. zachodniej diecie) stosunek WNKT ω-3 do WNKT ω-6
wzrósł do 1:15–1:30 i uważany jest za niezależny czynnik
rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.
WnKt ω-3 I SyNTEZA EIKOZANOIDóW
DHA i EPA zastępując w błonach plazmatycznych AA
prowadzą do spadku ilości substratu, z którego pod wpły-
wem cyklooksygenazy 2 (COX-2) i lipooksygenaz (LOX)
powstają prozapalne eikozanoidy. WNKT ω-3 zmniejszają
produkcję prostaglandyn i tromboksanu serii 2, leukotrie-
nów serii 4 oraz kwasu 5-hydroksyeikozatetraenowego
(5-HETE), spada również synteza przeciwzapalnych po-
chodnych AA — lipoksyn (LXA
2
). Alternatywnym sub-
stratem dla COX-2 i LOX staje się EPA, z którego powstają
prostaglandyny i tromboksan serii 3 oraz leukotrieny serii
5, związki o dużo słabszych właściwościach prozapalnych,
co skutkuje łagodniejszym przebiegiem procesu zapalnego
[24] (Ryc. 3).
WNKT ω-3 są również prekursorami odkrytych niedaw-
no SPM (ang.
specialized pro-resolving mediators
), aktywnych
cząsteczek odpowiedzialnych za wygaszanie/rezolucję
procesu zapalnego (ang.
resolution of inlammation
). Do gru-
py tej zaliczamy syntetyzowane przez LOX z EPA rezolwi-
ny typu E oraz powstające z DHA rezolwiny typu D, pro-
tektyny typu D i marezyny. Substancje te hamują migrację
neutroilów do obszaru objętego zapaleniem, zmniejszają
syntezę adhezyjnych molekuł na powierzchni śródbłonka,
stymulują apoptozę neutroilów i ich usuwanie przez ma-
krofagi, hamują agregacje płytek zależną od tromboksanu
oraz redukują uwalnianie prozapalnych cytokin [25,26]. Ist-
nieją jednak pewne różnice w ich aktywności, w badaniach
ex vivo
obie rezolwina D1 i protektyna D1 hamowały pro-
dukcję MCP-1 i IL-8 przez ludzkie komórki śródbłonka, na-
tomiast tylko protektyna D1 hamowała syntezę VCAM-1 na
powierzchni komórek [27]. Keyes i wsp. [28] pokazali, że re-
solwina E1 zmniejsza proporcjonalnie do dawki obszar za-
WnKt ω-3 I cZyNNIKI TRANSKRyPcyjNE
Jak pokazują badania WNKT ω-3 są również ligandami
jądrowych receptorów i modulatorami czynników trans-
krypcyjnych takich jak: PPAR (ang.
peroxisome proliferator-
activated receptor
), LXR (ang.
liver X receptor
), FXR (ang.
ferne-
soid X receptor),
SREBP (ang.
sterol regulatory element-binding
protein
), HNF-4α (ang.
hepatocyte nuclear factor-4α
), NF-κB
(ang.
nuclear factor κB)
. Cząsteczki te kontrolują ekspresję
genów kodujących syntezę licznych białek zaangażowa-
nych w komórkowy metabolizm lipidów i węglowodanów,
proces zapalny oraz wzrost i różnicowanie komórek.
PPAR a, b/d i g to grupa jądrowych receptorów, które po
związaniu ligandów (kwasów tłuszczowych) łączą się z re-
ceptorami retinoidowymi X (RXR), powstały dimer rozpo-
znaje i wiąże się ze swoistymi miejscami na DNA — PPRE
(ang.
PPAR-response element
), co prowadzi do aktywacji spe-
cyicznych genów. Hepatocyty, mięśnie szkieletowe oraz
kardiomiocyty to komórki o największej produkcji PPAR a
i b/d, które kontrolują ekspresję genów dla białek odpowie-
dzialnych za metabolizm kwasów tłuszczowych, takich jak:
(i) dokomórkowe transportery kwasów tłuszczowych FAT
i FATP1; (ii) transferaza karnityno-palmitynowa I (CPT-
-I) przenosząca kwasy tłuszczowe do macierzy mitochon-
drialnej; (iii) enzymy uczestniczące w mitochondrialnej
β-oksydacji: dehydrogenaza acylo-CoA średnich i długich
łańcuchów (odpowiednio MCAD i LCAD), tiolaza; (iv) en-
zymy uczestniczące w peroksysomalnej β-oksydacji: oksy-
daza acylo-CoA (ACO) i dehydrogenaza acylo-CoA bardzo
długich łańcuchów (VLCAD); (v) kinaza dehydrogenazy
pirogronianowej hamująca utlenianie glukozy oraz (vi)
białka rozprzęgające mitochondrialny łańcuch oddechowy:
UCP 2 i UCP 3 [34,35]. WNKT ω-3 jako naturalne aktywa-
Rycina 3.
Schemat metabolizmu kwasów arachidonowego (AA), eikozapenta-
enowego (EPA) i dokozaheksaenowego oraz biosyntezy odpowiednich klas eiko-
zanoidów i wyciszających zapalenie mediatorów. Prostaglandyny i tromboksan
serii 2, leukotrieny 4 oraz kwas 5-hydroksyeikozatetraenowy (5-HETE) są silnymi
prozapalnymi eikozanoidami. Prostaglandyny i tromboksan serii 3 oraz leuko-
trieny serii 5 mają słabsze właściwości prozapalne. Lipoksyna (LXA4), rezolwiny
i protektyna są cząsteczkami o właściwościach wyciszających zapalenie. COX –
cykolooksygenaza, LOX – lipooksygenaza.
151
Postępy Biochemii 58 (2) 2012
tory PPAR [36] zwiększają ekspresję genów kodujących
białka uczestniczące w katabolizmie kwasów tłuszczowych
[17,37]. Nadmierne gromadzenie lipidów (min. triacylogli-
ceroli i ceramidów) w sercu jest jedną z przyczyn przero-
stu i upośledzenia funkcji skurczowej mięśnia sercowego,
które są charakterystyczne dla otyłości, cukrzycy typu 2 czy
zespołu kardiometabolicznego [38,39]. Tym niekorzystnym
efektom wynikającym z gromadzenia lipidów można zapo-
biegać stosując WNKT ω-3. PPARa oraz PPARg kontrolują
także aktywność receptorów jądrowych i czynników trans-
krypcyjnych, m.in. hamują LXR [40] i NF-κB [41,42].
Kolejnymi jądrowymi receptorami, których aktyw-
ność modyikują WNKT ω-3 są LXR a i b. Receptory te po
związaniu oksysteroli, które są ich endogennymi liganda-
mi, tworzą z RXR dimery rozpoznające swoiste miejsca na
DNA, LXRE (ang.
LXR-response element
). LXR kontrolują
ekspresję genów kodujących białka odpowiedzialne za: (i)
metabolizm kwasów tłuszczowych: SREBP1c, syntaza kwa-
sów tłuszczowych (FAS), karboksylaza acetylo-CoA (ACC),
dezaturaza stearoilo-CoA 1 (SDC1); (ii) transport choleste-
rolu: ABC-transporter G5 (ang.
ATP-Binding Cassette, ABC
),
ABC-transporter G8 oraz (iii) syntezę kwasów żółciowych
z cholesterolu, 7α-hydroksylaza (Cyp7α) [43,44]. WNKT
ω-3 łącząc się z LXR uniemożliwiają aktywację LXR-za-
leżnych genów, co w konsekwencji hamuje lipogenezę i
zmniejsza wewnątrzkomórkową pulę lipidów [44]. Bada-
nia wykorzystujące hodowle hepatocytów proponują kilka
innych współistniejących mechanizmów działania WNKT
ω-3. WNKT ω-3: (i) hamują zdolność LXR do przyłączania
oksysteroli [45]; (ii) łącząc się z heterodimerem LXR/RXR
hamują ich zdolność do interakcji z LXRE [46] oraz (iii) ak-
tywują PPAR, które wiążąc się z LXR hamują ich działanie
[40]. Jak sugerują badania
wpływ WNKT ω-3 na LXR zależy
od dawki; przy dużych stężeniach, które można zastosować
w hodowlach komórkowych WNKT ω-3 hamują aktywność
LXR [46]. Wyniki doświadczeń na zwierzętach nie są jedno-
znaczne. U szczurów karmionych dietą wzbogaconą WNKT
ω-3 nie zaobserwowano zmian w ekspresji genów kodu-
jących białka uczestniczące w wątrobowym metabolizmie
cholesterolu: ABCG5, ABCG8 i Cyp7α, które są uznawane
za klasyczne geny LXR-zależne [47]. Natomiast u myszy
karmionych dietą z WNKT ω-3, w wątrobie obserwowano
wzrost syntezy LXR oraz Cyp7α [48]. Jednak na podstawie
dostępnych w przytoczonych pracach informacji, nie moż-
na porównać ilości WNKT ω-3 w dietach.
aktywnych czynników SREBP1c z siateczki endoplazma-
tycznej [51]. A zatem, WNKT ω-3 obniżając transkrypcję
SREBP1c-zależnych genów hamują syntezę kwasów tłusz-
czowych i triacylogliceroli. Wpływ LXR i SREBP-1c na me-
tabolizm lipidów w innych komórkach, m.in. w sercu pozo-
staje niejasny. Spadek wątrobowej produkcji triacyloglice-
roli, w następstwie spadku dostępności substratu (kwasów
tłuszczowych) oraz produkcji enzymów odpowiedzialnych
za ich syntezę, jest najlepiej udokumentowanym i pozna-
nym efektem działania WNKT ω-3 [52,53]. Wysoka dawka
3–4 g/dobę WNKT ω-3 stosowana jest w leczeniu hypertria-
cyloglicerydemii.
Poziom aktywności NF-κB odgrywa kluczową rolę w re-
gulacji transkrypcji genów kodujących białka szlaków pro-
zapalnych. NF-κB występuje w cytoplazmie w formie nie-
aktywnej, jako kompleks z białkiem IκB. Fosforylacja białka
IκB przez kinazę IκB prowadzi do odłączenia aktywnego
NF-κB i jego wędrówki do jądra komórkowego, gdzie sty-
muluje ekspresję ponad 800 genów [54]. Aktywacja NF-κB
zwiększa m.in. ekspresję: (i) prozapalnych cytokin: IL-1β,
IL-2, IL-6, IL-12, TNFα; (ii) chemokin: białko chemotaktycz-
ne makrofagów typu 1 (MCP-1) i białko zapalne makrofa-
gów typu 1α (MIP-1α); (iii) molekuł adhezyjnych: ICAM-1 i
VCAM-1 oraz (iv) indukcyjnych enzymów: COX-2, syntazy
tlenku azotu (iNOS) i PLA
2
. Jak pokazują badania, aktyw-
ność NF-κB jak i stężenie NF-κB- zależnych mediatorów za-
palenia były znacznie niższe u ludzi [55-57] i zwierząt [4,58]
przyjmujących suplementację WNKT ω-3. Korzyści z zasto-
sowania WNKT ω-3 obserwuje się w patologiach, których
istotnym elementem jest proces zapalny, m.in. miażdżyca
lub przebudowa mięśnia sercowego w odpowiedzi na prze-
ciążenie ciśnieniowe. Proponowanych jest kilka mechani-
zmów, w jakich WNKT ω-3 mogą obniżać aktywność NF-
κB, WNKT ω-3: (i) zapobiegają fosforylacji IκB, co zapobiega
przemieszczaniu się NF-κB i transkrypcji NF-κB-zależnych
genów [59]; (ii) zmniejszają zdolność wiązania NF-κB z od-
powiednimi miejscami na DNA [60]; (iii) aktywują PPAR α
i γ, które wiążąc się z NF-κB osłabiają jego działanie [61]. W
hodowlach dendrocytów pokazano, że rezolwina E1 wiążąc
się z receptorem Chem R23, może wygaszać aktywność NF-
κB [29].
PODSUmOWANIE
DHA i EPA są bardzo aktywnymi cząsteczkami mody-
ikującymi szereg wewnątrzkomórkowych szlaków prze-
kazywania sygnałów. Wpływają także na funkcjonowanie
mitochondriów i produkcję ATP, metabolizm lipidów oraz
odczyn zapalny. Plejotropową aktywność WNKT ω-3 wy-
korzystuje się w zapobieganiu i leczeniu chorób sercowo-
-naczyniowych.
SREBP są czynnikami transkrypcyjnymi regulującymi
ekspresję genów, których region promotorowy zawiera se-
kwencję regulowaną przez sterole. SREBP syntetyzowane
są, jako nieaktywne prekursory, które związane są z siatecz-
ką endoplazmatyczną. W odpowiedzi na spadek stężenia
steroli w komórce dochodzi do hydrolizy SREBP, które są
transportowane do jądra komórkowego, gdzie łączą się z
sekwencjami DNA regulowanymi przez sterole swoistych
genów [49]. Izoforma SREBP1c, kontroluje ekspresję genów
dla kluczowych enzymów odpowiedzialnych za syntezę
w wątrobie (i)
de novo
kwasów tłuszczowych: ACC i FAS
oraz (ii) triacylogliceroli: acylotransferaza diacyloglicerolu i
fosfohydrolaza fosfatydowa [49]. Pokazano, że WNKT ω-3
mogą hamować syntezę SREBP1c wtórnie do spadku ak-
tywności LXR [47,50] lub zmniejszać hydrolizę i uwalnianie
PIśmIENNIcTWO
1. Cho HP, Nakamura M, Clarke SD (1999) Cloning, expression, and fat-
ty acid regulation of the human delta-5 desaturase. J Biol Chem 274:
37335-37339
2. Cho HP, Nakamura MT, Clarke SD (1999) Cloning, expression, and
nutritional regulation of the mammalian Delta-6 desaturase. J Biol
Chem 274: 471-477
3. Burdge GC, Jones AE, Wootton SA (2002) Eicosapentaenoic and doco-
sapentaenoic acids are the principal products of alpha-linolenic acid
metabolism in young men. Br J Nutr 88: 355-363
152
www.postepybiochemii.pl
4. Duda MK, O’Shea KM, Tintinu A, Xu W, Khairallah RJ, Barrows BR,
Chess DJ, Azimzadeh AM, Harris WS, Sharov VG, Sabbah HN, Stan-
ley WC (2009) Fish oil, but not laxseed oil, decreases inlammation
and prevents pressure overload-induced cardiac dysfunction. Cardio-
vasc Res 81: 319-327
5. Shaikh SR, Rockett BD, Salameh M, Carraway K (2009) Docosahexa-
enoic acid modiies the clustering and size of lipid rafts and the lateral
organization and surface expression of MHC class I of EL4 cells. J Nutr
139: 1632-1639
6. Ma DW, Seo J, Switzer KC, Fan YY, McMurray DN, Lupton JR, Chap-
kin RS (2004) n-3 PUFA and membrane microdomains: a new frontier
in bioactive lipid research. J Nutr Biochem 15: 700-706
7. Stillwell W, Wassall SR (2003) Docosahexaenoic acid: membrane pro-
perties of a unique fatty acid. Chem Phys Lipids 126: 1-27
8. Harris WS, Sands SA, Windsor SL, Ali HA, Stevens TL, Magalski A,
Porter CB, Borkon AM (2004) Omega-3 fatty acids in cardiac biopsies
from heart transplantation patients: correlation with erythrocytes and
response to supplementation. Circulation 110: 1645-1649
9. Stillwell W, Shaikh SR, Zerouga M, Zerouga M, Siddiqui R, Wassall
SR (2005) Docosahexaenoic acid affects cell signaling by altering lipid
rafts. Reprod Nutr Dev 45: 559-579
10. Wei BR, Martin PL, Hoover SB, Spehalski E, Kumar M, Hoenerhoff MJ,
Rozenberg J, Vinson C, Simpson RM (2011) Capacity for resolution of
Ras-MAPK-initiated early pathogenic myocardial hypertrophy mode-
led in mice. Comp Med 61: 109-118
11. De Windt LJ, Lim HW, Haq S, Force T, Molkentin JD (2000) Calcineu-
rin promotes protein kinase C and c-Jun NH2-terminal kinase activa-
tion in the heart. Cross-talk between cardiac hypertrophic signaling
pathways. J Biol Chem 275: 13571-13579
12. Ha T, Li Y, Hua F, Ma J, Gao X, Kelley J, Zhao A, Haddad GE, Williams
DL, William Browder I, Kao RL, Li C (2005) Reduced cardiac hypertro-
phy in toll-like receptor 4-deicient mice following pressure overload.
Cardiovasc Res 68: 224-234
13. Fan YY, Ly LH, Barhoumi R, McMurray DN, Chapkin RS (2004) Dieta-
ry docosahexaenoic acid suppresses T cell protein kinase C theta lipid
raft recruitment and IL-2 production. J Immunol 173: 6151-6160
14. Wong SW, Kwon MJ, Choi AM, Kim HP, Nakahira K, Hwang DH
(2009) Fatty acids modulate Toll-like receptor 4 activation through re-
gulation of receptor dimerization and recruitment into lipid rafts in a
reactive oxygen species-dependent manner. J Biol Chem 284: 27384-
27392
15. Shimojo N, Jesmin S, Zaedi S, Maeda S, Soma M, Aonuma K, Yamagu-
chi I, Miyauci T (2006) Eicosapentaenoic acid prevents endothelin-1-in-
duced cardiomyocyte hypertrophy
in vitro
through the suppression of
TGF-beta 1 and phosphorylated JNK. Am J Physiol Heart Circ Physiol
291: H835-H845
16. Siddiqui RA, Shaikh SR, Kovacs R, Stillwell W, Zaloga G (2004) Inhi-
bition of phenylephrine-induced cardiac hypertrophy by docosahexa-
enoic acid. J Cell Biochem 92: 1141-1159
17. Duda MK, O’Shea KM, Lei B, Barrows BR, Azimzadeh AM, McElfresh
TE, Hoit BD, Kop WJ, Stanley WC (2007) Dietary supplementation
with omega-3 PUFA increases adiponectin and attenuates ventricular
remodeling and dysfunction with pressure overload. Cardiovasc Res
76: 303-310
18. Pepe S (2005) Effect of dietary polyunsaturated fatty acids on age-re-
lated changes in cardiac mitochondrial membranes. Exp Gerontol 40:
751-758
19. Shah KB, Duda MK, O’Shea KM, Sparagna GC, Chess DJ, Khairallah
RJ, Robillard-Frayne I, Xu W, Murphy RC, Des Rosiers C, Stanley WC
(2009) The cardioprotective effects of ish oil during pressure overload
are blocked by high fat intake: role of cardiac phospholipid remode-
ling. Hypertension 54: 605-611
20. Verkerk AO, van Ginneken AC, Berecki G, den Ruijter HM, Schuma-
cher CA, Veldkamp MW, Baartscheer A, Casini S, Opthof T, Hovenier
R, Fiolet JW, Zock PL, Coronel R (2006) Incorporated sarcolemmal ish
oil fatty acids shorten pig ventricular action potentials. Cardiovasc Res
70: 509-520
21. Xiao YF, Ma L, Wang SY, Josephson ME, Wang GK, Morgan JP, Leaf
A (2006) Potent block of inactivation-deicient Na
+
channels by n-3 po-
lyunsaturated fatty acids. Am J Physiol Cell Physiol 290: C362-C370
22. Leaf A, Kang JX, Xiao YF, Billman GE (2003) Clinical prevention of
sudden cardiac death by n-3 polyunsaturated fatty acids and mecha-
nism of prevention of arrhythmias by n-3 ish oils. Circulation 107:
2646-2652
23. Xiao YF, Ke Q, Wang SY, Auktor K, Yang Y, Wang GK, Morgan JP,
Leaf A (2001) Single point mutations affect fatty acid block of human
myocardial sodium channel alpha subunit Na+ channels. Proc Natl
Acad Sci USA 98: 3606-3611
24. Murakami M (2011) Lipid mediators in life science. Exp Anim 60: 7-20
25. Serhan CN, Gotlinger K, Hong S, Arita M (2004) Resolvins, docosatrie-
nes, and neuroprotectins, novel omega-3-derived mediators, and their
aspirin-triggered endogenous epimers: an overview of their protective
roles in catabasis. Prostaglandins Other Lipid Mediat 73: 155-172
26. Marcheselli VL, Hong S, Lukiw WJ, Tian XH, Gronert K, Musto A,
Hardy M, Gimenez JM, Chiang N, Serhan CN, Bazan NG (2003) Novel
docosanoids inhibit brain ischemia-reperfusion-mediated leukocyte
iniltration and pro-inlammatory gene expression. J Biol Chem 278:
43807-43817
27. Merched AJ, Ko K, Gotlinger KH, Serhan CN, Chan L (2008) Athero-
sclerosis: evidence for impairment of resolution of vascular inlamma-
tion governed by speciic lipid mediators. FASEB J 22: 3595-3606
28. Keyes KT, Ye Y, Lin Y, Zhang C, Perez-Polo JR, Gjorstrup P, Birnbaum
Y (2010) Resolvin E1 protects the rat heart against reperfusion injury.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 299: H153-H164
29. Arita M, Bianchini F, Aliberti J, Sher A, Chiang N, Hong S, Yang R, Pe-
tasis NA, Serhan CN (2005) Stereochemical assignment, antiinlamma-
tory properties, and receptor for the omega-3 lipid mediator resolvin
E1. J Exp Med 201: 713-722
30. Krishnamoorthy S, Recchiuti A, Chiang N, Yacoubian S, Lee CH, Yang
R, Petasis NA, Serhan CN (2010) Resolvin D1 binds human phagocy-
tes with evidence for proresolving receptors. Proc Natl Acad Sci USA
107: 1660-1665
31. Morin C, Sirois M, Echavé V, Albadine R, Rousseau E (2010) 17,18-epo-
xyeicosatetraenoic acid targets PPARγ and p38 mitogen-activated pro-
tein kinase to mediate its anti-inlammatory effects in the lung: role of
soluble epoxide hydrolase. Am J Respir Cell Mol Biol 43: 564-575
32. Wang RX, Chai Q, Lu T, Lee HC (2011) Activation of vascular BK chan-
nels by docosahexaenoic acid is dependent on cytochrome P450 epo-
xygenase activity. Cardiovasc Res 90: 344-352
33. Arnold C, Markovic M, Blossey K, Wallukat G, Fischer R, Dechend R,
Konkel A, von Schacky, Luft FC, Muller DN, Rothe M, Schunck WH
(2010) Arachidonic acid-metabolizing cytochrome P450 enzymes are
targets of omega-3 fatty acids. J Biol Chem 285: 32720-32733
34. Berger J, Moller DE (2002) The mechanisms of action of PPARs. Annu
Rev Med 53: 409-435
35. Yang Q, Li Y (2007) Roles of PPARs on regulating myocardial energy
and lipid homeostasis. J Mol Med (Berl) 85: 697-706
36. Xu HE, Lambert MH, Montana VG, Parks DJ, Blanchard SG, Brown
PJ, Sternbach DD, Lehmann JM, Wisely GB, Willson TM, Kliewer SA,
Milburn MV (1999) Molecular recognition of fatty acids by peroxisome
proliferator-activated receptors. Mol Cell 3: 397-403
37. Jump DB, Clarke SD, Thelen A, Liimatta M (1994) Coordinate regula-
tion of glycolytic and lipogenic gene expression by polyunsaturated
fatty acids. J Lipid Res 35: 1076-1084
38. Alpert MA, Hashimi MW (1993) Obesity and the heart. Am J Med Sci
306: 117-123
39. Sharma S, Adrogue JV, Golfman L, Uray I, Lemm J, Youker K, Noon
GP, Frazier OH, Taegtmeyer H (2004) Intramyocardial lipid accumu-
lation in the failing human heart resembles the lipotoxic rat heart. FA-
SEB J 18: 1692-1700
40. Miyata KS, McCaw SE, Patel HV, Rachubinski RA, Capone JP (1996)
The orphan nuclear hormone receptor LXR alpha interacts with the
peroxisome proliferator-activated receptor and inhibits peroxisome
proliferator signaling. J Biol Chem 271: 9189-9192
153
Postępy Biochemii 58 (2) 2012
zanotowane.pl doc.pisz.pl pdf.pisz.pl hannaeva.xlx.pl
wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnałów
StreSzczenie
W
ielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (WNKT ω-3), w szczególności kwasy
Monika K. Duda
*
eikozapentaenowy (EPA) i dokozaheksaenowy (DHA), są aktywnymi biochemicznie
cząsteczkami, które mogą korzystnie wpływać na wewnątrzkomórkowe szlaki przekazywa-
nia sygnałów odpowiedzialne za rozwój chorób sercowo-naczyniowych. WNKT ω-3 zmie-
niają właściwości izykochemiczne błonowych mikrodomen i związanych z nimi receptorów
i kanałów jonowych, regulują ekspresję genów działając na jądrowe receptory i czynniki
transkrypcyjne. DHA i EPA zmieniają proil syntezy eikozanoidów i są źródłem wycisza-
jących zapalenie mediatorów. W niniejszej pracy przedstawiono aktualną wiedzę na temat
mechanizmów kardioprotekcyjnego działania WNKT ω-3.
Zakład Fizjologii Klinicznej, Centrum Medycz-
ne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
*
Zakład Fizjologii Klinicznej CMKP, ul.
Marymoncka 99/103, 01-813 Warszawa; tel.:
(22) 569 38 40, faks: (22) 569 37 12, e-mail:
mondud@gmail.com
WPROWADZENIE
Artykuł otrzymano 21 marca 2012 r.
Artykuł zaakceptowano 27 kwietnia 2012 r.
Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (WNKT ω-3), wraz z ome-
ga-6 (WNKT ω-6), należą do klasy tzw. niezbędnych kwasów tłuszczowych,
których organizmy ssaków i innych kręgowców nie mogą syntetyzować
de
novo
ze względu na brak enzymów (desaturaz) odpowiedzialnych za powsta-
wanie podwójnych wiązań w pozycjach ω-6 i ω-3. Reakcje te mogą zachodzić
tylko w komórkach roślin, w których obecne są plastydy zawierające Δ12- i
Δ15-desaturazy. Prekursorem rodziny kwasów ω-3 jest kwas α-linolenowy
(ALA, 18:3 ω-3), natomiast ω-6 kwas linolowy (LA, 18:2 ω-6). ALA i LA na
drodze elongacji (wydłużania) łańcucha węglowodanowego i desaturacji
(tworzenia kolejnych wiązań podwójnych) przekształcane są do aktywniej-
szych biologicznie kwasów, odpowiednio kwasu eikozapentaenowego (EPA,
20:5 ω-3) i kwasu dokozaheksaenowego (DHA, 22:6 ω-3) oraz kwasu arachi-
donowego (AA, 20:4 ω-6) (Ryc. 1). Opisane procesy zachodzą głównie w wą-
trobie, gdzie występuje największa aktywność Δ5- i Δ6-desaturaz, wysoką
ekspresję mRNA dla enzymów obserwuje się również w mózgu i sercu [1,2].
U kręgowców większe powinowactwo do enzymów szlaku przemian wielo-
nienasyconych kwasów tłuszczowych mają WNKT ω-6, dlatego metabolizm
ALA jest bardzo ograniczony i ALA nie może być alternatywnym źródłem
aktywniejszych metabolitów, u ludzi 0,2–8% ulega konwersji do EPA i tylko
0-4% do DHA [3].
Słowa kluczowe
:
w
ielonienasycone kwasy
tłuszczowe omega-3, kwas dokozaheksaeno-
wy, kwas eikozapentaenowy, eikozanoidy, za-
palenie, jądrowe czynniki transkrypcyjne
Wykaz skrótów
:
AA — kwas arachidonowy;
ALA — kwas α-linolenowy; COX — cyklook-
sygenaza; DHA — kwas dokozaheksaenowy;
EPA — kwas eikozapentaenowy; LA — kwas
linolowy; LOX — lipooksygenaza; LXR — re-
ceptor wątrobowy X; NF-κB — czynnik jądro-
wy kappa B; PPAR — receptory aktywowane
przez proliferatory peroksysomów; SREBP —
białko wiążące sekwencję regulowaną przez
sterole; WNKT ω-3 — wielonienasycone kwasy
tłuszczowe omega-3; WNKT ω-6 — wielonie-
nasycone kwasy tłuszczowe omega-6
ALA i LA syntetyzowane są przede wszystkim przez rośliny, ich bogatym źró-
dłem w diecie są oleje roślinne, oliwa z oliwek i orzechy. Proporcje, w jakich oba
kwasy występują w roślinach jest cechą gatunkową, np. ponad 50% wszystkich
kwasów tłuszczowych w nasionach lnu stanowi ALA, natomiast w nasionach sło-
necznika i soi LA. Glony,
algi i skorupiaki morskie
są źródłem EPA i DHA,
kwasy te są następnie in-
tensywnie kumulowane w
tkankach ryb żyjących w
zimnych morzach, min. w
łososiu, tuńczyku, makre-
li, śledziach i dostarczane
w diecie do organizmu
człowieka. DHA występu-
je także w mleku matek i
jajach. Najbardziej rozpo-
wszechnionym w żywno-
ści kwasem jest AA, który
w dużych ilościach obecny
jest w olejach roślinnych,
orzechach i mięsie.
Rycina 1.
Szlak syntezy wielonienasyconych kwasów tłuszczo-
wych. Na zielono zaznaczono odbywającą się tylko w plastydach
roślin syntezę kwasów linolowego i α-linolenowego. D — desa-
turazy.
149
Postępy Biochemii 58 (2) 2012
i singofosfolipidów, a wzrasta ilość glicerofosfolipidów
z wbudowanymi DHA i EPA [6], w sercu są to głównie
fosfatydyloetanoloamina i fofatydylocholina [7]. Analiza
proilu kwasów tłuszczowych w fosfolipidach serca po-
kazuje, że stężenie DHA jest blisko 10-krotnie większe
niż EPA [8]. Jak zauważono
ex vivo
w modelach liposo-
mów [5,9], fosfolipidy zawierające DHA mają charaktery-
styczny kształt, któremu zawdzięczają dużą elastyczność
i giętkość, dodatkowo występuje przestrzenne niedopa-
sowanie cząstek DHA z cholesterolem i singofosfolipida-
mi. Dzięki temu mikrodomeny o dużej zawartości DHA
w fosfolipidach charakteryzują się mniejszą grubością,
mniejszym stopniem upakowania i zwiększoną płynno-
ścią. Opisane zmiany właściwości izykochemicznych
kaweoli i tratw lipidowych wpływają na lokalizację i
funkcjonowanie związanych z nimi białek — receptorów,
enzymów czy kanałów jonowych.
W modelach doświadczalnych pokazano, że wbudowa-
nie WNKT ω-3 do mikrodomen moduluje wiele białek szla-
ków proprzerostowych kardiomiocytów [10-12], m.in.: (i)
prowadzi do spadku ilości białka H-Ras w kaweolach [6],
(ii) hamuje aktywność kinazy białkowej C-theta [13], (iii)
zapobiega indukowanym LPS dimeryzacji i włączaniu do
tratw lipidowych receptorów TLR-4 (ang.
Toll-like receptor
4
) [14]. Znajduje to odzwierciedlenie w wynikach doświad-
czeń, w których WNKT ω-3 zapobiegały przerostowi kar-
diomiocytów indukowanemu przez endotelinę 1 [15] i fe-
nylefrynę [16], bądź też zmniejszały przerost przeciążonego
ciśnieniowo mięśnia sercowego u szczurów [17]. Wbudo-
wywanie WNKT ω-3 do błon mitochondrialnych korzystnie
wpływa na funkcjonowanie enzymów łańcucha oddecho-
wego, zależnych od kardiolipiny oksydazy cytochromu c
i translokazy ADP/ATP. W modelach zwierzęcych poka-
zano, że dieta bogata w WNKT ω-3 zapobiega, związanej
z wiekiem [18] lub wywołanej obciążeniem ciśnieniowym
[19], utracie kardiolipiny, co może skutkować efektywniej-
szą produkcją ATP.
Rycina 2.
Schemat wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnałów
modulowanych przez wielonienasycone kwasy omega-3 (WNKT ω-3). AA —
kwas arachidonowy, EPA — kwas eikozapentaenowy, DHA — kwas dokoza-
heksaenowy, PLA
2
— fosfolipaza A
2
, LXR — receptor wątrobowy X, NF-κB —
czynnik jądrowy kappa B, PPAR — receptory aktywowane przez proliferatory
peroksysomów, SREBP — białko wiążące sekwencję regulowaną przez sterole.
Dostarczone z pokarmem WNKT traiają do krwi, z
której są wychwytywane przez komórki docelowe. Trans-
port do komórki odbywa się poprzez szybką bierną dy-
fuzję typu
lip-lop
lub z udziałem białek transportujących
kwasy tłuszczowe FAT i FATP. W komórkach WNKT są
szybko przekształcane przez syntetazę acylo-CoA dłu-
gich łańcuchów (LACS) do tioestrów. Powstałe komplek-
sy acylo-CoA mogą być estryikowane do fosfolipidów
wbudowywanych do błon komórkowych, co wpływa
na właściwości izykochemiczne tych błon. Uwalniane
przez fosfolipazę A
2
(PLA
2
) z fosfolipidów WNKT stają
się substratem do produkcji eikozanoidów. Z udziałem
białek wiążących acylo-CoA (ACBP) WNKT są również
transportowane do jądra komórkowego, gdzie modulu-
ją aktywność jądrowych receptorów i czynników trans-
krypcyjnych (Ryc. 2). WNKT ω-3 i ω-6 oraz ich metaboli-
ty są istotnymi modulatorami procesów biochemicznych
zachodzących w komórkach, jednak ich odmienna budo-
wa chemiczna determinuje różne, często przeciwstawne,
efekty ich działania.
WNKT ω-3 wywierają również wpływ na kanały jono-
we zaangażowane w kształtowanie potencjału spoczyn-
kowego i czynnościowego oraz wewnątrzkomórkowy
obieg Ca
2+
. Pokazano, że u zwierząt WNKT ω-3 hamują
aktywność kanałów wapniowych typu L i wymiennika
sód-wapń (NCX) oraz zwiększają gęstość prądów pota-
sowych [20], co skutkuje skróceniem potencjałów czyn-
nościowych i stabilizacją potencjału spoczynkowego. W
hodowlach kardiomiocytów obserwowano spadek ak-
tywności zależnych od potencjału szybkich kanałów so-
dowych [21], co zwalnia przewodzenie i wydłuża okresy
refrakcji. Teoretycznie opisane zjawiska wywierają efekt
antyarytmiczny, jednak zwolnienie przewodzenia może
być również czynnikiem proarytmicznym. Sprzeczne wy-
niki dotyczące pro- i antyarytmicznego działania WNKT
ω-3 prezentują również badania kliniczne [22]. WNKT
ω-3 mogą modulować funkcję kanałów jonowych poprzez
zmianę środowiska lipidowego mikrodomen lub poprzez
bezpośrednie oddziaływanie na białko. Xiao i wsp. [23]
pokazali, że EPA znacznie słabiej hamuje prąd sodowy
w kardiomiocytach ludzkich, w których w podjednostce
α kanału sodowego na skutek mutacji reszta aspraginy
została zastąpiona resztą lizyny, co sugeruje, że WNKT
WnKt ω-3 A WłAścIWOścI błON PlAZmATycZNycH
I ZWIąZANycH Z NImI bIAłEK
Funkcjonowanie kardiomiocytów, jak i innych komó-
rek w organizmie, jest uzależniona od składu lipidowego
błon plazmatycznych, szczególnie kaweoli i tratw lipido-
wych (ang.
lipid rafts
). Te bogate w białka, cholesterol i
singofosfolipidy (singomieliny) mikrodomeny są swo-
istymi platformami biorącymi udział w przekazywaniu
sygnałów. Badania doświadczalne wskazują, że propor-
cjonalnie do zawartości WNKT ω-3 w diecie wzrasta ich
wbudowywanie do fosfolipidów błon plazmatycznych,
gdzie zastępują AA [4]. Zjawisko to obserwowano zarów-
no w obrębie mikrodomen jak i poza nimi [5]. W kawe-
olach i tratwach lipidowych spada zawartość cholesterolu
150
www.postepybiochemii.pl
ω-3 mogą oddziaływać bezpośrednio ze specyicznymi
miejscami w białkach.
wału mięśnia sercowego u szczura, efekt ten był związany
z aktywacją ścieżki
pro-life
Pi3K/Akt/eNOS oraz zahamo-
waniem aktywności proapotycznej kaspazy 3. SPM działają
za pośrednictwem specyicznych receptorów błonowych,
rezolwiny E1 są ligantami ChemR23 [29], natomiast rezol-
winy D1 — ALX i GPR32 [30]. WNKT ω-3 są również sub-
stratem dla epoksygenazy CYP450, która syntetyzuje bar-
dzo aktywne MEFA (ang.
CYP450-generated mono-epoxides
from EPA and DHA
). Substancje te działają przeciwzapalnie
[31] i wpływają na funkcjonowanie kanałów jonowych, min.
stymulują tzw. duże kanały potasowe aktywowane jonami
Ca
2+
w mięśniach gładkich naczyń wieńcowych [32].
Ex vivo
w kardiomiocytach MEFA hamowały spontaniczne skurcze
w odpowiedzi na zewnątrzkomórkowy wzrost Ca
2+
[33].
Proces zapalny jest naturalną reakcją obronną organizmu,
która gaśnie po usunięciu egzo- lub endogennego patoge-
nu. Przewlekły stan zapalny jest zjawiskiem niekorzystnym
i odpowiada min. za rozwój miażdżycy. Zatem niezmiernie
istotne jest zachowanie równowagi między prozapalny-
mi a wygaszającymi mediatorami, co zależy min. od ilości
dostarczonych z dietą WNKT ω-3 i WNKT ω-6. Optymal-
ny stosunek WNKT ω-3 do WNKT ω-6 w diecie powinien
wynosić 1:4–1:5. W typowej diecie krajów rozwiniętych (w
tzw. zachodniej diecie) stosunek WNKT ω-3 do WNKT ω-6
wzrósł do 1:15–1:30 i uważany jest za niezależny czynnik
rozwoju chorób sercowo-naczyniowych.
WnKt ω-3 I SyNTEZA EIKOZANOIDóW
DHA i EPA zastępując w błonach plazmatycznych AA
prowadzą do spadku ilości substratu, z którego pod wpły-
wem cyklooksygenazy 2 (COX-2) i lipooksygenaz (LOX)
powstają prozapalne eikozanoidy. WNKT ω-3 zmniejszają
produkcję prostaglandyn i tromboksanu serii 2, leukotrie-
nów serii 4 oraz kwasu 5-hydroksyeikozatetraenowego
(5-HETE), spada również synteza przeciwzapalnych po-
chodnych AA — lipoksyn (LXA
2
). Alternatywnym sub-
stratem dla COX-2 i LOX staje się EPA, z którego powstają
prostaglandyny i tromboksan serii 3 oraz leukotrieny serii
5, związki o dużo słabszych właściwościach prozapalnych,
co skutkuje łagodniejszym przebiegiem procesu zapalnego
[24] (Ryc. 3).
WNKT ω-3 są również prekursorami odkrytych niedaw-
no SPM (ang.
specialized pro-resolving mediators
), aktywnych
cząsteczek odpowiedzialnych za wygaszanie/rezolucję
procesu zapalnego (ang.
resolution of inlammation
). Do gru-
py tej zaliczamy syntetyzowane przez LOX z EPA rezolwi-
ny typu E oraz powstające z DHA rezolwiny typu D, pro-
tektyny typu D i marezyny. Substancje te hamują migrację
neutroilów do obszaru objętego zapaleniem, zmniejszają
syntezę adhezyjnych molekuł na powierzchni śródbłonka,
stymulują apoptozę neutroilów i ich usuwanie przez ma-
krofagi, hamują agregacje płytek zależną od tromboksanu
oraz redukują uwalnianie prozapalnych cytokin [25,26]. Ist-
nieją jednak pewne różnice w ich aktywności, w badaniach
ex vivo
obie rezolwina D1 i protektyna D1 hamowały pro-
dukcję MCP-1 i IL-8 przez ludzkie komórki śródbłonka, na-
tomiast tylko protektyna D1 hamowała syntezę VCAM-1 na
powierzchni komórek [27]. Keyes i wsp. [28] pokazali, że re-
solwina E1 zmniejsza proporcjonalnie do dawki obszar za-
WnKt ω-3 I cZyNNIKI TRANSKRyPcyjNE
Jak pokazują badania WNKT ω-3 są również ligandami
jądrowych receptorów i modulatorami czynników trans-
krypcyjnych takich jak: PPAR (ang.
peroxisome proliferator-
activated receptor
), LXR (ang.
liver X receptor
), FXR (ang.
ferne-
soid X receptor),
SREBP (ang.
sterol regulatory element-binding
protein
), HNF-4α (ang.
hepatocyte nuclear factor-4α
), NF-κB
(ang.
nuclear factor κB)
. Cząsteczki te kontrolują ekspresję
genów kodujących syntezę licznych białek zaangażowa-
nych w komórkowy metabolizm lipidów i węglowodanów,
proces zapalny oraz wzrost i różnicowanie komórek.
PPAR a, b/d i g to grupa jądrowych receptorów, które po
związaniu ligandów (kwasów tłuszczowych) łączą się z re-
ceptorami retinoidowymi X (RXR), powstały dimer rozpo-
znaje i wiąże się ze swoistymi miejscami na DNA — PPRE
(ang.
PPAR-response element
), co prowadzi do aktywacji spe-
cyicznych genów. Hepatocyty, mięśnie szkieletowe oraz
kardiomiocyty to komórki o największej produkcji PPAR a
i b/d, które kontrolują ekspresję genów dla białek odpowie-
dzialnych za metabolizm kwasów tłuszczowych, takich jak:
(i) dokomórkowe transportery kwasów tłuszczowych FAT
i FATP1; (ii) transferaza karnityno-palmitynowa I (CPT-
-I) przenosząca kwasy tłuszczowe do macierzy mitochon-
drialnej; (iii) enzymy uczestniczące w mitochondrialnej
β-oksydacji: dehydrogenaza acylo-CoA średnich i długich
łańcuchów (odpowiednio MCAD i LCAD), tiolaza; (iv) en-
zymy uczestniczące w peroksysomalnej β-oksydacji: oksy-
daza acylo-CoA (ACO) i dehydrogenaza acylo-CoA bardzo
długich łańcuchów (VLCAD); (v) kinaza dehydrogenazy
pirogronianowej hamująca utlenianie glukozy oraz (vi)
białka rozprzęgające mitochondrialny łańcuch oddechowy:
UCP 2 i UCP 3 [34,35]. WNKT ω-3 jako naturalne aktywa-
Rycina 3.
Schemat metabolizmu kwasów arachidonowego (AA), eikozapenta-
enowego (EPA) i dokozaheksaenowego oraz biosyntezy odpowiednich klas eiko-
zanoidów i wyciszających zapalenie mediatorów. Prostaglandyny i tromboksan
serii 2, leukotrieny 4 oraz kwas 5-hydroksyeikozatetraenowy (5-HETE) są silnymi
prozapalnymi eikozanoidami. Prostaglandyny i tromboksan serii 3 oraz leuko-
trieny serii 5 mają słabsze właściwości prozapalne. Lipoksyna (LXA4), rezolwiny
i protektyna są cząsteczkami o właściwościach wyciszających zapalenie. COX –
cykolooksygenaza, LOX – lipooksygenaza.
151
Postępy Biochemii 58 (2) 2012
tory PPAR [36] zwiększają ekspresję genów kodujących
białka uczestniczące w katabolizmie kwasów tłuszczowych
[17,37]. Nadmierne gromadzenie lipidów (min. triacylogli-
ceroli i ceramidów) w sercu jest jedną z przyczyn przero-
stu i upośledzenia funkcji skurczowej mięśnia sercowego,
które są charakterystyczne dla otyłości, cukrzycy typu 2 czy
zespołu kardiometabolicznego [38,39]. Tym niekorzystnym
efektom wynikającym z gromadzenia lipidów można zapo-
biegać stosując WNKT ω-3. PPARa oraz PPARg kontrolują
także aktywność receptorów jądrowych i czynników trans-
krypcyjnych, m.in. hamują LXR [40] i NF-κB [41,42].
Kolejnymi jądrowymi receptorami, których aktyw-
ność modyikują WNKT ω-3 są LXR a i b. Receptory te po
związaniu oksysteroli, które są ich endogennymi liganda-
mi, tworzą z RXR dimery rozpoznające swoiste miejsca na
DNA, LXRE (ang.
LXR-response element
). LXR kontrolują
ekspresję genów kodujących białka odpowiedzialne za: (i)
metabolizm kwasów tłuszczowych: SREBP1c, syntaza kwa-
sów tłuszczowych (FAS), karboksylaza acetylo-CoA (ACC),
dezaturaza stearoilo-CoA 1 (SDC1); (ii) transport choleste-
rolu: ABC-transporter G5 (ang.
ATP-Binding Cassette, ABC
),
ABC-transporter G8 oraz (iii) syntezę kwasów żółciowych
z cholesterolu, 7α-hydroksylaza (Cyp7α) [43,44]. WNKT
ω-3 łącząc się z LXR uniemożliwiają aktywację LXR-za-
leżnych genów, co w konsekwencji hamuje lipogenezę i
zmniejsza wewnątrzkomórkową pulę lipidów [44]. Bada-
nia wykorzystujące hodowle hepatocytów proponują kilka
innych współistniejących mechanizmów działania WNKT
ω-3. WNKT ω-3: (i) hamują zdolność LXR do przyłączania
oksysteroli [45]; (ii) łącząc się z heterodimerem LXR/RXR
hamują ich zdolność do interakcji z LXRE [46] oraz (iii) ak-
tywują PPAR, które wiążąc się z LXR hamują ich działanie
[40]. Jak sugerują badania
wpływ WNKT ω-3 na LXR zależy
od dawki; przy dużych stężeniach, które można zastosować
w hodowlach komórkowych WNKT ω-3 hamują aktywność
LXR [46]. Wyniki doświadczeń na zwierzętach nie są jedno-
znaczne. U szczurów karmionych dietą wzbogaconą WNKT
ω-3 nie zaobserwowano zmian w ekspresji genów kodu-
jących białka uczestniczące w wątrobowym metabolizmie
cholesterolu: ABCG5, ABCG8 i Cyp7α, które są uznawane
za klasyczne geny LXR-zależne [47]. Natomiast u myszy
karmionych dietą z WNKT ω-3, w wątrobie obserwowano
wzrost syntezy LXR oraz Cyp7α [48]. Jednak na podstawie
dostępnych w przytoczonych pracach informacji, nie moż-
na porównać ilości WNKT ω-3 w dietach.
aktywnych czynników SREBP1c z siateczki endoplazma-
tycznej [51]. A zatem, WNKT ω-3 obniżając transkrypcję
SREBP1c-zależnych genów hamują syntezę kwasów tłusz-
czowych i triacylogliceroli. Wpływ LXR i SREBP-1c na me-
tabolizm lipidów w innych komórkach, m.in. w sercu pozo-
staje niejasny. Spadek wątrobowej produkcji triacyloglice-
roli, w następstwie spadku dostępności substratu (kwasów
tłuszczowych) oraz produkcji enzymów odpowiedzialnych
za ich syntezę, jest najlepiej udokumentowanym i pozna-
nym efektem działania WNKT ω-3 [52,53]. Wysoka dawka
3–4 g/dobę WNKT ω-3 stosowana jest w leczeniu hypertria-
cyloglicerydemii.
Poziom aktywności NF-κB odgrywa kluczową rolę w re-
gulacji transkrypcji genów kodujących białka szlaków pro-
zapalnych. NF-κB występuje w cytoplazmie w formie nie-
aktywnej, jako kompleks z białkiem IκB. Fosforylacja białka
IκB przez kinazę IκB prowadzi do odłączenia aktywnego
NF-κB i jego wędrówki do jądra komórkowego, gdzie sty-
muluje ekspresję ponad 800 genów [54]. Aktywacja NF-κB
zwiększa m.in. ekspresję: (i) prozapalnych cytokin: IL-1β,
IL-2, IL-6, IL-12, TNFα; (ii) chemokin: białko chemotaktycz-
ne makrofagów typu 1 (MCP-1) i białko zapalne makrofa-
gów typu 1α (MIP-1α); (iii) molekuł adhezyjnych: ICAM-1 i
VCAM-1 oraz (iv) indukcyjnych enzymów: COX-2, syntazy
tlenku azotu (iNOS) i PLA
2
. Jak pokazują badania, aktyw-
ność NF-κB jak i stężenie NF-κB- zależnych mediatorów za-
palenia były znacznie niższe u ludzi [55-57] i zwierząt [4,58]
przyjmujących suplementację WNKT ω-3. Korzyści z zasto-
sowania WNKT ω-3 obserwuje się w patologiach, których
istotnym elementem jest proces zapalny, m.in. miażdżyca
lub przebudowa mięśnia sercowego w odpowiedzi na prze-
ciążenie ciśnieniowe. Proponowanych jest kilka mechani-
zmów, w jakich WNKT ω-3 mogą obniżać aktywność NF-
κB, WNKT ω-3: (i) zapobiegają fosforylacji IκB, co zapobiega
przemieszczaniu się NF-κB i transkrypcji NF-κB-zależnych
genów [59]; (ii) zmniejszają zdolność wiązania NF-κB z od-
powiednimi miejscami na DNA [60]; (iii) aktywują PPAR α
i γ, które wiążąc się z NF-κB osłabiają jego działanie [61]. W
hodowlach dendrocytów pokazano, że rezolwina E1 wiążąc
się z receptorem Chem R23, może wygaszać aktywność NF-
κB [29].
PODSUmOWANIE
DHA i EPA są bardzo aktywnymi cząsteczkami mody-
ikującymi szereg wewnątrzkomórkowych szlaków prze-
kazywania sygnałów. Wpływają także na funkcjonowanie
mitochondriów i produkcję ATP, metabolizm lipidów oraz
odczyn zapalny. Plejotropową aktywność WNKT ω-3 wy-
korzystuje się w zapobieganiu i leczeniu chorób sercowo-
-naczyniowych.
SREBP są czynnikami transkrypcyjnymi regulującymi
ekspresję genów, których region promotorowy zawiera se-
kwencję regulowaną przez sterole. SREBP syntetyzowane
są, jako nieaktywne prekursory, które związane są z siatecz-
ką endoplazmatyczną. W odpowiedzi na spadek stężenia
steroli w komórce dochodzi do hydrolizy SREBP, które są
transportowane do jądra komórkowego, gdzie łączą się z
sekwencjami DNA regulowanymi przez sterole swoistych
genów [49]. Izoforma SREBP1c, kontroluje ekspresję genów
dla kluczowych enzymów odpowiedzialnych za syntezę
w wątrobie (i)
de novo
kwasów tłuszczowych: ACC i FAS
oraz (ii) triacylogliceroli: acylotransferaza diacyloglicerolu i
fosfohydrolaza fosfatydowa [49]. Pokazano, że WNKT ω-3
mogą hamować syntezę SREBP1c wtórnie do spadku ak-
tywności LXR [47,50] lub zmniejszać hydrolizę i uwalnianie
PIśmIENNIcTWO
1. Cho HP, Nakamura M, Clarke SD (1999) Cloning, expression, and fat-
ty acid regulation of the human delta-5 desaturase. J Biol Chem 274:
37335-37339
2. Cho HP, Nakamura MT, Clarke SD (1999) Cloning, expression, and
nutritional regulation of the mammalian Delta-6 desaturase. J Biol
Chem 274: 471-477
3. Burdge GC, Jones AE, Wootton SA (2002) Eicosapentaenoic and doco-
sapentaenoic acids are the principal products of alpha-linolenic acid
metabolism in young men. Br J Nutr 88: 355-363
152
www.postepybiochemii.pl
4. Duda MK, O’Shea KM, Tintinu A, Xu W, Khairallah RJ, Barrows BR,
Chess DJ, Azimzadeh AM, Harris WS, Sharov VG, Sabbah HN, Stan-
ley WC (2009) Fish oil, but not laxseed oil, decreases inlammation
and prevents pressure overload-induced cardiac dysfunction. Cardio-
vasc Res 81: 319-327
5. Shaikh SR, Rockett BD, Salameh M, Carraway K (2009) Docosahexa-
enoic acid modiies the clustering and size of lipid rafts and the lateral
organization and surface expression of MHC class I of EL4 cells. J Nutr
139: 1632-1639
6. Ma DW, Seo J, Switzer KC, Fan YY, McMurray DN, Lupton JR, Chap-
kin RS (2004) n-3 PUFA and membrane microdomains: a new frontier
in bioactive lipid research. J Nutr Biochem 15: 700-706
7. Stillwell W, Wassall SR (2003) Docosahexaenoic acid: membrane pro-
perties of a unique fatty acid. Chem Phys Lipids 126: 1-27
8. Harris WS, Sands SA, Windsor SL, Ali HA, Stevens TL, Magalski A,
Porter CB, Borkon AM (2004) Omega-3 fatty acids in cardiac biopsies
from heart transplantation patients: correlation with erythrocytes and
response to supplementation. Circulation 110: 1645-1649
9. Stillwell W, Shaikh SR, Zerouga M, Zerouga M, Siddiqui R, Wassall
SR (2005) Docosahexaenoic acid affects cell signaling by altering lipid
rafts. Reprod Nutr Dev 45: 559-579
10. Wei BR, Martin PL, Hoover SB, Spehalski E, Kumar M, Hoenerhoff MJ,
Rozenberg J, Vinson C, Simpson RM (2011) Capacity for resolution of
Ras-MAPK-initiated early pathogenic myocardial hypertrophy mode-
led in mice. Comp Med 61: 109-118
11. De Windt LJ, Lim HW, Haq S, Force T, Molkentin JD (2000) Calcineu-
rin promotes protein kinase C and c-Jun NH2-terminal kinase activa-
tion in the heart. Cross-talk between cardiac hypertrophic signaling
pathways. J Biol Chem 275: 13571-13579
12. Ha T, Li Y, Hua F, Ma J, Gao X, Kelley J, Zhao A, Haddad GE, Williams
DL, William Browder I, Kao RL, Li C (2005) Reduced cardiac hypertro-
phy in toll-like receptor 4-deicient mice following pressure overload.
Cardiovasc Res 68: 224-234
13. Fan YY, Ly LH, Barhoumi R, McMurray DN, Chapkin RS (2004) Dieta-
ry docosahexaenoic acid suppresses T cell protein kinase C theta lipid
raft recruitment and IL-2 production. J Immunol 173: 6151-6160
14. Wong SW, Kwon MJ, Choi AM, Kim HP, Nakahira K, Hwang DH
(2009) Fatty acids modulate Toll-like receptor 4 activation through re-
gulation of receptor dimerization and recruitment into lipid rafts in a
reactive oxygen species-dependent manner. J Biol Chem 284: 27384-
27392
15. Shimojo N, Jesmin S, Zaedi S, Maeda S, Soma M, Aonuma K, Yamagu-
chi I, Miyauci T (2006) Eicosapentaenoic acid prevents endothelin-1-in-
duced cardiomyocyte hypertrophy
in vitro
through the suppression of
TGF-beta 1 and phosphorylated JNK. Am J Physiol Heart Circ Physiol
291: H835-H845
16. Siddiqui RA, Shaikh SR, Kovacs R, Stillwell W, Zaloga G (2004) Inhi-
bition of phenylephrine-induced cardiac hypertrophy by docosahexa-
enoic acid. J Cell Biochem 92: 1141-1159
17. Duda MK, O’Shea KM, Lei B, Barrows BR, Azimzadeh AM, McElfresh
TE, Hoit BD, Kop WJ, Stanley WC (2007) Dietary supplementation
with omega-3 PUFA increases adiponectin and attenuates ventricular
remodeling and dysfunction with pressure overload. Cardiovasc Res
76: 303-310
18. Pepe S (2005) Effect of dietary polyunsaturated fatty acids on age-re-
lated changes in cardiac mitochondrial membranes. Exp Gerontol 40:
751-758
19. Shah KB, Duda MK, O’Shea KM, Sparagna GC, Chess DJ, Khairallah
RJ, Robillard-Frayne I, Xu W, Murphy RC, Des Rosiers C, Stanley WC
(2009) The cardioprotective effects of ish oil during pressure overload
are blocked by high fat intake: role of cardiac phospholipid remode-
ling. Hypertension 54: 605-611
20. Verkerk AO, van Ginneken AC, Berecki G, den Ruijter HM, Schuma-
cher CA, Veldkamp MW, Baartscheer A, Casini S, Opthof T, Hovenier
R, Fiolet JW, Zock PL, Coronel R (2006) Incorporated sarcolemmal ish
oil fatty acids shorten pig ventricular action potentials. Cardiovasc Res
70: 509-520
21. Xiao YF, Ma L, Wang SY, Josephson ME, Wang GK, Morgan JP, Leaf
A (2006) Potent block of inactivation-deicient Na
+
channels by n-3 po-
lyunsaturated fatty acids. Am J Physiol Cell Physiol 290: C362-C370
22. Leaf A, Kang JX, Xiao YF, Billman GE (2003) Clinical prevention of
sudden cardiac death by n-3 polyunsaturated fatty acids and mecha-
nism of prevention of arrhythmias by n-3 ish oils. Circulation 107:
2646-2652
23. Xiao YF, Ke Q, Wang SY, Auktor K, Yang Y, Wang GK, Morgan JP,
Leaf A (2001) Single point mutations affect fatty acid block of human
myocardial sodium channel alpha subunit Na+ channels. Proc Natl
Acad Sci USA 98: 3606-3611
24. Murakami M (2011) Lipid mediators in life science. Exp Anim 60: 7-20
25. Serhan CN, Gotlinger K, Hong S, Arita M (2004) Resolvins, docosatrie-
nes, and neuroprotectins, novel omega-3-derived mediators, and their
aspirin-triggered endogenous epimers: an overview of their protective
roles in catabasis. Prostaglandins Other Lipid Mediat 73: 155-172
26. Marcheselli VL, Hong S, Lukiw WJ, Tian XH, Gronert K, Musto A,
Hardy M, Gimenez JM, Chiang N, Serhan CN, Bazan NG (2003) Novel
docosanoids inhibit brain ischemia-reperfusion-mediated leukocyte
iniltration and pro-inlammatory gene expression. J Biol Chem 278:
43807-43817
27. Merched AJ, Ko K, Gotlinger KH, Serhan CN, Chan L (2008) Athero-
sclerosis: evidence for impairment of resolution of vascular inlamma-
tion governed by speciic lipid mediators. FASEB J 22: 3595-3606
28. Keyes KT, Ye Y, Lin Y, Zhang C, Perez-Polo JR, Gjorstrup P, Birnbaum
Y (2010) Resolvin E1 protects the rat heart against reperfusion injury.
Am J Physiol Heart Circ Physiol 299: H153-H164
29. Arita M, Bianchini F, Aliberti J, Sher A, Chiang N, Hong S, Yang R, Pe-
tasis NA, Serhan CN (2005) Stereochemical assignment, antiinlamma-
tory properties, and receptor for the omega-3 lipid mediator resolvin
E1. J Exp Med 201: 713-722
30. Krishnamoorthy S, Recchiuti A, Chiang N, Yacoubian S, Lee CH, Yang
R, Petasis NA, Serhan CN (2010) Resolvin D1 binds human phagocy-
tes with evidence for proresolving receptors. Proc Natl Acad Sci USA
107: 1660-1665
31. Morin C, Sirois M, Echavé V, Albadine R, Rousseau E (2010) 17,18-epo-
xyeicosatetraenoic acid targets PPARγ and p38 mitogen-activated pro-
tein kinase to mediate its anti-inlammatory effects in the lung: role of
soluble epoxide hydrolase. Am J Respir Cell Mol Biol 43: 564-575
32. Wang RX, Chai Q, Lu T, Lee HC (2011) Activation of vascular BK chan-
nels by docosahexaenoic acid is dependent on cytochrome P450 epo-
xygenase activity. Cardiovasc Res 90: 344-352
33. Arnold C, Markovic M, Blossey K, Wallukat G, Fischer R, Dechend R,
Konkel A, von Schacky, Luft FC, Muller DN, Rothe M, Schunck WH
(2010) Arachidonic acid-metabolizing cytochrome P450 enzymes are
targets of omega-3 fatty acids. J Biol Chem 285: 32720-32733
34. Berger J, Moller DE (2002) The mechanisms of action of PPARs. Annu
Rev Med 53: 409-435
35. Yang Q, Li Y (2007) Roles of PPARs on regulating myocardial energy
and lipid homeostasis. J Mol Med (Berl) 85: 697-706
36. Xu HE, Lambert MH, Montana VG, Parks DJ, Blanchard SG, Brown
PJ, Sternbach DD, Lehmann JM, Wisely GB, Willson TM, Kliewer SA,
Milburn MV (1999) Molecular recognition of fatty acids by peroxisome
proliferator-activated receptors. Mol Cell 3: 397-403
37. Jump DB, Clarke SD, Thelen A, Liimatta M (1994) Coordinate regula-
tion of glycolytic and lipogenic gene expression by polyunsaturated
fatty acids. J Lipid Res 35: 1076-1084
38. Alpert MA, Hashimi MW (1993) Obesity and the heart. Am J Med Sci
306: 117-123
39. Sharma S, Adrogue JV, Golfman L, Uray I, Lemm J, Youker K, Noon
GP, Frazier OH, Taegtmeyer H (2004) Intramyocardial lipid accumu-
lation in the failing human heart resembles the lipotoxic rat heart. FA-
SEB J 18: 1692-1700
40. Miyata KS, McCaw SE, Patel HV, Rachubinski RA, Capone JP (1996)
The orphan nuclear hormone receptor LXR alpha interacts with the
peroxisome proliferator-activated receptor and inhibits peroxisome
proliferator signaling. J Biol Chem 271: 9189-9192
153
Postępy Biochemii 58 (2) 2012